三种方法评估藏族儿童骨龄效果比较及藏族儿童骨龄发育特点

次旦旺久，拉巴顿珠，王凤丹，顾 潇，陈 适，刘永亮，石 磊，潘 慧，银 武，金征宇

1西藏自治区人民医院放射科，拉萨 850000 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 2放射科 3内分泌科， 北京 100730 4杭州依图医疗科技有限公司， 杭州 310000

骨龄是国际公认的可准确反映个体生长发育水平的重要指标，广泛用于儿童以及青少年生长发育评估、疾病诊断及药物疗效评价[1- 2]。目前我国常用的骨龄测定方法有Greulich-Pyle(GP)图谱法[3]、Tanner-Whitehouse3(TW3)法[4]和中国人手腕骨发育标准-中华05.Ⅳ.(中华05)法[5]，其中GP图谱法由于简便易行，已成为国际上应用最广泛的骨龄评估方法。

骨龄受人群的遗传特异性、地域差异、营养状况、内分泌水平等多种因素影响[2,6]。西藏自治区以藏族人群为主，长期生活在高海拔地区，独特的自然环境和饮食习惯可能引起其骨龄发育异于一般人群[7]。截至目前，尚缺乏藏族儿童骨龄发育的系统数据。本研究旨在评估GP图谱法、TW3法、中华05法在藏族儿童骨龄评估中的效果，并进一步探究藏族儿童的骨龄发育规律。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性收集并分析2013年9月至2019年11月因外伤就诊西藏自治区人民医院的藏族儿童临床资料。纳入标准：(1)长期生活在拉萨地区(海拔3500 m以上);(2)年龄4～18岁；(3)行左手腕后前位X线检查。排除标准：(1)X线图像质量差，无法满足骨龄判读需求者；(2)年龄或性别信息缺失者。

本研究已通过西藏自治区人民医院伦理审查委员会审批(审批号：ME-TBHP- 20-KJ007)。

1.2 骨龄评估方法

1.2.1 GP图谱法

由西藏自治区人民医院放射科影像存档和通信系统(picture archiving and communication systems, PACS)导出所有藏族儿童左手腕X线图像，导出格式为JPEG。由2名北京协和医院医生(1名具有10年骨龄判读经验的放射科医生，1名具有15年骨龄判读经验的内分泌科医生)依据GP图谱法共同阅片，若2名医生评估结果一致，该结果可作为患儿的GP图谱法骨龄。若意见存在分歧，则另咨询1名具有20年骨龄判读经验的内分泌科医生，由其进行结果判定。阅片时，仅告知阅片者患儿的日历年龄及性别，不告知民族、诊断及其他临床信息。所用GP图谱为2011年由牛津大学出版社出版的Skeletal Development of the Hand and Wrist-A Radiographic Atlas and Digital Bone Age Companion。

1.2.2 TW3法及中华05法

TW3法(包括TW3-RUS与TW3-Carpal)及中华05法骨龄由Yi-TU 人工智能(artificial intelligence, AI)骨龄系统自动阅片完成[8]。该AI骨龄系统针对中国儿童研发，采用深度残差网络深度学习算法，训练集为8005份骨龄片，验证集为804份骨龄片，其对测试集(250份骨龄片)的骨龄判读准确度优于有经验的人工阅片。

1.3 统计学处理

应用SPSS 22.0和MedClac 11.4.2.0软件进行统计学分析。骨龄为计量资料，以均数±标准差表示，采用配对t检验比较各年龄段藏族儿童的GP图谱法骨龄与日历年龄的差异。采用Pearson相关法分析GP图谱、TW3及中华05 3种方法测量的骨龄与日历年龄的相关性。其中，相关系数r在0.0～0.10表示不相关，>0.10～0.20为低度相关，>0.20～0.40为一般相关，>0.40～0.60为中等相关，>0.60～0.80为显著相关，>0.80～1.00为高度相关。双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料

共305例符合纳入和排除标准的藏族儿童入选本研究。其中男童209例，女童96例；平均日历年龄(11.22±4.81)岁。男童平均日历年龄(11.53±4.81)岁，女童平均日历年龄(10.52±4.77)岁(图1)。

图 1 305例藏族儿童日历年龄分布条形图

2.2 不同方法测定的骨龄结果与日历年龄的相关性

Pearson相关法分析显示，GP图谱、TW3-RUS、TW3-Carpal及中华05法测定的骨龄与藏族儿童日历年龄均高度相关，其中以GP图谱法的相关性最强(r=0.961)，其次为TW3-RUS法(r=0.941)、中华05法(r=0.937)、TW3-Carpal法(r=0.895)。进一步对性别分层分析后亦得到类似的结果(表1)。

2.3 藏族儿童的骨龄发育特点

由于GP图谱法骨龄与日历年龄的相关性最强，故以此法测定的骨龄为藏族儿童的骨龄结果。各年龄段骨龄与日历年龄的差值变化如图2(差值小于0表明存在发育延缓)，提示藏族儿童普遍存在发育延缓。4～10岁儿童的骨龄不同程度地小于日历年龄(男童骨龄落后0.49～1.75岁，女童骨龄落后0.57～1.46岁)；青春发育期(11～15岁)儿童的骨龄超过日历年龄(13岁男童除外)，呈追赶趋势(15岁男童骨龄提前0.83岁，15岁女童骨龄提前0.28岁)，但16～18岁时的骨龄仍小于日历年龄(18岁男童骨龄落后0.96岁，18岁女童骨龄落后1.96岁)。藏族男童4～8岁、10岁、13岁、17～18岁及女童4～6岁、17～18岁的骨龄(GP法)与日历年龄的差异有统计学意义(P均<0.05)(表2)。

表 2 不同年龄段藏族儿童GP图谱法骨龄与日历年龄的差值分布岁)

图 2 藏族儿童各年龄段骨龄发育情况

3 讨论

本研究采用GP图谱、TW3及中华05法 3种临床常用的方法对305例因外伤就诊藏族儿童进行骨龄测定，发现3种方法测得的骨龄与日历年龄的相关性均较好(r均≥0.895)，其中GP图谱法骨龄与日历年龄的相关性最佳(r=0.961)。藏族儿童骨龄发育特点为青春期前骨龄小于日历年龄，青春发育期骨龄呈追赶趋势，但至16～18岁时骨龄仍小于日历年龄。

不同的骨龄测定方法适用于不同人群[9- 11]，目前尚无专门用于评估藏族儿童骨骼发育标准的测定方法，因此需在临床广泛认可的方法中探寻与藏族儿童日历年龄最匹配的骨龄测定方法。GP图谱法以美国中产阶级家庭儿童的数据为基础，将儿童的骨龄片与标准图谱对比，以最接近者为GP图谱法测定的骨龄。该方法简便、直观，基本涵盖了儿童手腕骨发育过程中的所有共性骨性特征，在全世界应用最为广泛[3]。但对性早熟、矮小症、缺乏生长激素等患儿的评估可能易存在偏差，并非适用于不同种族、不同社会环境下的所有儿童。TW3法以20世纪90年代美囯欧洲后裔、西班牙、英国儿童为样本，其将20块手腕骨分别进行成熟度评分，再加权计算总分以得到骨龄结果。该方法通过骨龄发育分期揭示儿童成熟标志，结果较准确，但操作繁琐、耗时较长。中华05法参照TW3法计算腕骨成熟评分，并以中国人群为基础使用分类特征方差和方差极小化法进行了校正。该方法的优点是基于中国人群的生长发育数据，但仅纳入29块手腕骨中的14块，且其参考数据可能较陈旧。

本研究发现，GP图谱、TW3及中华05法测定的拉萨地区藏族儿童骨龄与日历年龄均呈高度正相关，提示其骨骼随年龄增长而逐步发育，符合生长发育规律。其中GP图谱法骨龄与日历年龄的相关性最好，其次为TW3-RUS和中华05法，提示GP图谱法可能更适用于拉萨地区藏族儿童骨龄评定，佐证了GP图谱法为全球广泛应用的骨龄测定方法，高达75%的相关专业医生选择此方法[12- 16]。

本研究进一步分析了藏族儿童的骨龄发育特点，结果显示无论男童或女童，其骨龄均普遍落后于日历年龄，提示藏族儿童可能存在生长发育延缓，与既往研究结果类似[17- 18]。2003年，一项对拉萨地区7～21岁藏族青少年的抽样调查显示，各年龄组儿童的骨龄均小于日历年龄[17]。2006年，针对那曲地区7～18岁藏族女性骨龄的研究中，亦得到类似的结果[18]。这可能与藏族儿童的生活环境、遗传特性、营养状况等多种因素相关。随海拔升高，儿童生长发育迟缓的比率逐渐增加[19]。2008年，对出生0～36个月藏族幼儿的调查显示，生长在海拔3500 m地区的幼儿生长发育迟缓比率为25.6%，海拔4500 m的幼儿这一比率高达56.4%[20]。

本研究发现，藏族儿童的骨龄在青春发育期(11～15岁，13岁男童除外)超过日历年龄，呈追赶趋势，这在既往研究中未见报道。可能由于近年来藏族地区居民的生活水平和营养状况得到了极大改善和提高，儿童的骨骼发育亦随之改变。

随着科技的迅猛发展，基于深度学习的AI系统可快速、稳定、准确地分析骨龄，为解决高海拔地区医疗资源匮乏、专业医生不足的现状提供了可能性。欧洲国家、美国和韩国分别研发了以西方人群或韩国人群为基础的深度学习AI系统，经200～280例测试集验证，其准确度为69.5%～90%[21- 24]。目前，亦有基于中国儿童骨龄数据研发的AI系统，该系统基于TW3法测定骨龄的准确度优于人工阅片[25]。北京协和医院以745例生长发育异常儿童的骨龄片为测试集，结果显示该AI系统GP图谱法测定骨龄的准确度达84.6%(专家阅片为金标准)[8]。本研究GP图谱法骨龄为专家阅片，TW3及中华05法骨龄为AI系统自动分析，其结果显示3种方法均与藏族儿童的日历年龄呈高度相关。由于目前西藏自治区尚未常规开展骨龄检查，基于深度学习的AI系统有望帮助其实现骨龄评估的临床化及常规化。

本研究存在一定局限性：(1)研究对象均为因外伤就诊的儿童，并未进行生长发育评估，若作为正常生长发育儿童的代表，则代表性不确定。(2)西藏自治区不同地区海拔差异较大，本文研究对象均来自拉萨，无法代表全藏族儿童。(3)由于骨龄测定缺乏金标准，本研究采用的专家阅片、AI骨龄判读，可能均存在误差。

综上，与TW3、中华05法相比，GP图谱法更适用于拉萨地区藏族儿童的骨龄评估。藏族儿童的骨龄发育呈青春发育期追赶的趋势，但整体落后于日历年龄。

作者贡献：王凤丹、潘慧、银武、金征宇提出研究设计思路；次旦旺久、拉巴顿珠、王凤丹、顾潇、陈适、刘永亮、石磊进行数据整理和分析；次旦旺久、王凤丹完成文章初稿；所有作者均参与论文修改。

利益冲突：无