炎症在阿尔茨海默病中作用机制的研究进展

张 薇,刘 会,张亚岚,王满侠

(兰州大学第二医院,中国甘肃兰州730030)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种由环境及遗传因素驱动的多因素疾病,是痴呆最常见的原因[1],主要影响认知功能,导致患者日常生活能力下降,但其具体致病机制尚不完全明确。近年来的研究发现,AD中持续的炎症反应会导致神经元功能障碍及细胞死亡,通过多种途径加重AD病理,在AD的发展中具有重要作用。因此,本文就AD中炎症细胞的激活、炎症因子的产生以及可能的调节因素及作用途径进行综述。

1 AD概述

AD是一种进行性神经退行性疾病,由遗传因素和环境因素等多因素共同驱动[2],是痴呆的主要原因,几乎占所有痴呆病例的80%[1]。AD的特点是缓慢的、渐进的认知功能障碍,包括记忆力下降和推理、语言以及生活能力的逐渐障碍[2]。其在病理上的特点主要表现为β淀粉样蛋白(amyloid β-protein,Aβ)沉积和神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle,NFT),其次还有突触变性、神经元丢失、胶质增生和白质疏松,以及由Aβ肽、胱抑素、朊蛋白、转膜蛋白和凝胶蛋白在软脑膜、大脑和小脑皮质动脉及小动脉壁上沉积所导致的血管腔颗粒变性的动脉病变[3]。AD可分为家族性和散发性,大多数病例表现为散发形式,约占AD病例总数的95%。家族性AD主要来源于淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)、早老蛋白 1(presenilin-1)和早老蛋白2(presenilin-2)的基因突变,可导致聚集性Aβ肽的产生和积累以及NFT的形成,约占AD病例总数的5%[2～3]。

Aβ肽由含有770个氨基酸的1型跨膜蛋白(即 APP)产生,主要有 Aβ42和 Aβ40两种亚型。淀粉样斑块可以多种形式存在,如弥漫性淀粉样斑、棉絮状斑块、湖泊样淀粉沉积斑块和神经性斑块。寡聚Aβ肽积累可引发炎症、神经元和胶质细胞的突触降解、线粒体功能障碍、应激和氧化损伤,导致机体认知功能及记忆损害,还能通过改变细胞膜的通透性增加神经细胞的死亡途径[3]。

Tau蛋白是一种微管相关蛋白质,在微管蛋白的聚合中起作用,参与微管的形成及维持其稳定。当tau蛋白过度磷酸化时,其微管亲和力降低,导致微管解体和胞体中NFT沉积,NFT体积的增加会导致神经元功能障碍、细胞交通中断、突触丢失和神经元死亡[3]。

在AD中,细胞外Aβ沉积和细胞内NFT积累,以及随后的炎症和氧化应激,是导致神经元功能障碍、细胞死亡和突触连接丧失的主要原因。Aβ产生与清除的动态平衡为Aβ的稳态。Aβ的稳态失衡会导致Aβ聚集,而Aβ主要在纤维、寡聚物或β片状构象中积累、聚集,并在细胞外空间内沉积。细胞外Aβ沉积会触发活跃的“胶质增生”(“胶质”主要包括细胞外周围实质中的高活性星形胶质细胞和小胶质细胞),引发一系列细胞炎症反应;同样,tau蛋白过度磷酸化会导致NFT聚集在神经细胞胞体和突起中,也会触发“胶质增生”,引起后续的炎症损伤及相关病理改变[2]。

2 神经炎症与AD

在AD的研究中,有学者认为大脑中持续的免疫反应已经成为继Aβ沉积及NFT形成后的第3个核心病理改变[4]。炎症通常会自行缓解,它对损伤后修复的过程至关重要,大脑中的急性炎症是抵御感染、毒素和其他伤害的一种公认的防御手段,但当抗炎和促炎信号的平衡发生中断时,炎症延长,成为慢性炎症,在大脑中会产生不利的影响。慢性炎症会过度或持续释放细胞毒性因子,导致促炎反应的持续过度激活,这一机制与许多神经退行性疾病有关,其中包括AD[4～5]。

中枢神经系统中的炎症称为神经炎症,是机体为了保护大脑使其免受损害而启动的,但它会导致慢性胶质细胞活化和炎症介质的产生,从而对神经组织造成不可逆转的损害。与多发性硬化等神经炎症性疾病相比,AD的炎症反应主要由大脑、小胶质细胞和星形胶质细胞构成的天然免疫系统驱动[6]。许多细胞因子,如白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、肿瘤坏死因子-α (tumor necrosis factor-α,TNF-α)和 IL-6,能通过 Aβ 的沉积加重神经炎症过程,产生细胞毒性效应[1]。研究表明,在AD临床前阶段机体就已经出现胶质活化,随着AD进展,免疫激活逐渐向着有害的方向发展[7]。AD的炎症反应不仅仅局限于大脑,中枢神经系统外的炎症(即全身炎症)也可能促进大脑内的神经退行性病变和AD的特异性病理[8]。此外,有研究发现,患有AD和轻度认知障碍的人往往具有较高水平的促炎细胞因子、细胞因子受体和其他炎症因子,同时血液中的炎症标记物水平也较高,例如IL-6、可溶性肿瘤坏死因子受体-1(soluble tumor necrosis factor receptor-1,sTNFα-R1)和 C 反应蛋白(C-reactive protein,CRP)[8]。

3 相关炎症细胞与AD

3.1 小胶质细胞

小胶质细胞是中枢神经系统内的常驻免疫细胞[9],起源于胚胎卵黄囊祖细胞,这些祖细胞在发育早期就能填充大脑[6]。在生理条件下,小胶质细胞具有神经保护作用,在吞噬和神经营养素释放方面起重要作用,维持大脑的健康环境[9]。在感染、损伤或脑疾病条件下,小胶质细胞从静止状态转变为活化状态,转变过程是在中枢神经系统损伤期间被外周巨噬细胞调控下,通过表面受体、促炎和抗炎分子以及形态变化等相关基因表达的改变完成的[6]。小胶质细胞不仅在神经组织的维持、损伤反应及病原体防御中起重要作用,还可以通过吞噬和移除不需要的神经元和突触来参与神经回路的重塑[10]。

通常,小胶质细胞的数量从出生后期到老年都保持稳定,在该阶段,小胶质细胞的形态特征是小细胞瘤和分生过程。当其被激活后,小胶质细胞从自我更新模式转移到选定的克隆小胶质细胞扩张模式,同时活化细胞通过缩短细胞分生过程和扩大细胞瘤而获得阿米巴表型。活化的小胶质细胞可上调许多分子的表达,包括CD11b(cluster of differentiation 11b)、离子钙结合蛋白1(ionized calcium binding adaptor molecule 1,Iba1)、Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)、趋化因子受体1(chemokine CX3C motif receptor 1,CX3CR1)和髓样细胞触发受体2(triggering receptor expressed on myeloid cells 2,TREM2)等,并通过MHCⅡ类分子获得抗原呈递特征。在免疫反应中,小胶质细胞的适当启动受到促炎和抗炎信号平衡变化的严格调控,其通过吞噬作用清除病原体及有毒分子、细胞碎片、细胞外基质残留、髓鞘衍生物和沉积蛋白质(例如 Aβ、α-突触核蛋白)[11]。

在正常大脑中,小胶质细胞通过动态地扩展和收缩来探测环境[10]。有研究表明,在AD前阶段,小胶质细胞被促炎介质激活,随后星形胶质细胞获得促炎表型,放大神经元损伤,在此阶段,神经胶质功能障碍可能与Aβ和tau蛋白的存在无关,但其会导致突触功能障碍和神经元死亡[12]。在AD患者及动物模型中,脑淀粉样斑块周围的小胶质细胞簇通过表达CD36(cluster of differentiation 36)、A1类清道夫受体(scavenger receptor class A1,SCARA1)、晚期糖基化终产物受体(receptors for advanced glycation end product,RAGE)和 TLRs等相关细胞表面受体与Aβ相结合,结合之后Aβ激活小胶质细胞,活化的小胶质细胞吞噬Aβ并增加MHCⅡ类分子的表达,产生细胞因子(如TNF-α、IL-1β、IL-6)和趋化因子(如 CCL2、IL-8、巨噬细胞炎症蛋白1α),并通过血脑屏障触发外周单核细胞的迁移[4,6]。微酸性环境有利于Aβ肽的聚集,而Aβ肽会在小胶质细胞的溶酶体中被降解,当Aβ积累超过清除能力时,会引发小胶质细胞死亡,而且积累的Aβ会增加炎症细胞因子的释放,加重Aβ的积累和胶质的活化,形成一个有害的正反馈循环[6,13]。此外,有研究发现,在AD中,小胶质细胞可以直接介导突触丢失,加剧tau病理,且活化后分泌毒性物质,直接或间接导致神经元损伤[10]。相关研究指出,补体系统过度激活是导致神经组织退化的原因,小胶质细胞可能是AD中补体介导的突触丢失的主要参与者,因为小胶质细胞是大脑中补体C1q的主要来源,其表达C3A和C5A受体,触发炎症反应和补体激活。在小鼠淀粉样病变模型中,研究者发现C1q水平升高,即使在斑块形成之前,C1q突触定位也增加[10],由此推测小胶质细胞参与AD过程中的补体激活反应。

3.2 星形胶质细胞

3.2.1 星形胶质细胞与Aβ清除

星形胶质细胞遍布中枢神经系统,被认为是大脑中最常见的细胞类型[14],是重要的中枢神经系统驻留细胞,涉及许多生理方面[15]。它能够控制许多重要的大脑功能,包括调节血脑屏障、向神经组织输送营养物质、保持离子和代谢物的平衡、传播钙电流、释放胶质递质和神经元信号等[14]。同时,它也是维持大脑稳态的关键,参与神经递质的摄取和循环、炎症和调节过程以及突触活动等诸多方面[15]。在AD患者和AD小鼠模型的死后组织中,研究者观察到星形胶质细胞的增生,且进一步的研究发现星形胶质细胞增生的程度与认知能力下降有关[14]。

在AD中,星形胶质细胞不仅与神经炎症和氧化应激有关,还与Aβ的清除有关[15～16]。星形胶质细胞能分泌载脂蛋白E(apolipoprotein E,Apo-E)、ApoJ、α1-抗胰蛋白酶和 α2-巨球蛋白,并通过低密度脂蛋白受体相关蛋白1和极低密度脂蛋白受体,促进Aβ在血脑屏障上的转运[16]。生理条件下星形胶质细胞是大脑中表达ApoE的主要细胞[16],其介导的Aβ清除需要ApoE参与[17],与ApoE3型星形胶质细胞相比,ApoE4型星形胶质细胞表现出Aβ摄取和胆固醇积累功能受损。星形胶质细胞表达的ApoE4会激活周细胞中的环磷脂A-核因子 κB(nuclear factor-κB,NF-κB)-金属蛋白酶9通路,增加血脑屏障的通透性,而血脑屏障通透性的破坏有助于AD的促炎反应和神经变性[16]。Aβ通过增强星形胶质细胞中的钙信号破坏胶质转移,在急性和慢性AD模型中,暴露于Aβ的星形胶质细胞中钙基线水平升高[15];另有研究表明,暴露于Aβ的海马星形胶质细胞增加了N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)介导的缓慢内向电流的频率,并能通过α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7 nicotinic acetylcholine receptor,α7nAChR)激活介导钙升高[18]。此外,星形胶质细胞在暴露于天然Aβ沉积后,可上调细胞外Aβ降解蛋白酶的表达,如脑啡肽酶(neprilysin)、胰岛素降解酶(insulin-degrading enzyme,IDE)、内皮素转换酶-2(endothelin-converting enzyme-2,ECE2)和血管紧张素转化酶(angiotensin-converting enzyme,ACE)。这些蛋白酶表达减少,星形胶质细胞功能受损及细胞萎缩,都可能导致Aβ蛋白水解清除减少[17]。除了上述清除途径外,星形胶质细胞还可通过静脉引流清除实质中的可溶性Aβ,这一途径依赖于星形胶质细胞水通道蛋白4(aquaporin-4,AQP4),该通道的缺失会导致Aβ基于该途径的清除率显著降低[17]。

3.2.2 反应性星形胶质细胞的相关作用

反应性星形胶质细胞是一个异质性群体。由神经炎症和缺血引起的两种不同类型的反应性星形胶质细胞分别被称为A1型和A2型,A1型星形胶质细胞高度上调许多经典的补体级联基因,这些基因被证明对突触具有破坏性,因此推测A1型星形胶质细胞可能是有害的;相反,A2型星形胶质细胞上调许多神经营养因子,因此推测A2型星形胶质细胞具有保护作用[19]。

在AD患者中,反应性星形胶质细胞是神经性斑块的组成部分,这在脑实质和脑血管周围的Aβ积累中都有突出体现[20]。在反应性星形胶质细胞中,活性氧水平升高,产生活性氧的酶被上调。星形胶质细胞通过戊糖-磷酸途径对Aβ释放活性氧,Aβ毒素越多,氧化降解越多,活性氧的产生也越多。由于活性氧本身可以触发各种信号通路,从而诱导抗氧化系统或营养因子的表达,所以低水平的活性氧通常对神经保护是有益的,但过量的活性氧可引起神经元的亚硝化应激和毒性硝化反应,对神经元产生毒性损害[21]。

活化的小胶质细胞通过分泌IL-1α、TNF和补体C1q诱导A1型星形胶质细胞反应基因表达,产生A1型星形胶质细胞[15,19]。A1型星形胶质细胞在各种人类神经退行性疾病中很丰富,包括AD、亨廷顿病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化和多发性神经退行性疾病。A1型星形胶质细胞失去了正常的星形胶质细胞的大多数功能,但获得了一种新的神经毒性功能,能够迅速杀死神经元和成熟分化的少突胶质细胞。在AD中,A1型星形胶质细胞参与并加重其病理[19]。

4 相关炎症因子与AD

4.1 TREM2蛋白

TREM2是一种含V型免疫球蛋白结构域的跨膜蛋白,由细胞外Ig样结构域、跨膜结构域和小的细胞质尾组成,在小胶质细胞、破骨细胞和肺泡巨噬细胞等单核吞噬细胞中表达[22～23]。在中枢神经系统中,其主要由小胶质细胞表达,并在基底节、胼胝体、脊髓和延髓中的表达最强。TREM2在天然免疫反应中活跃,其通过与蛋白酪氨酸激酶结合蛋白相互作用,激活并启动多种促进细胞存活、增殖、趋化和吞噬的途径,对机体正常免疫功能至关重要[23]。

TREM2有多种变异体,最常见的是R47H(其47位的氨基酸由精氨酸突变为组氨酸),该变异体会损害配体的结合,并增加AD发展的风险约4倍[23]。相关研究表明,TREM2在某些情况下起着抗炎作用。在细胞系中,TREM2缺乏会增加促炎介质(如 TNFα、IL-1β 和 IL-6)的水平[24]。在体外,TREM2促进吞噬,抑制TLRs诱导的炎症细胞因子的产生,并增强抗炎细胞因子的转录[25]。作为炎症的负调节因子,TREM2被建议通过调节小胶质细胞的吞噬和促炎能力来抑制外周炎症过程中的TLRs信号,以抑制炎症反应。在AD患者和动物模型中,Aβ可以通过与一些TLRs(比如TLR4)作用,诱导小胶质细胞激活,活化的小胶质细胞分泌更多的促炎细胞因子,从而产生神经毒性,导致神经元功能丧失[26]。作为Aβ的结合受体,TLR4定位于小胶质细胞表面,是这一病理生理过程中的重要介质。研究表明,Aβ沉积增强了活化的小胶质细胞和AD脑组织中TLR4的表达与激活,并诱导丝裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)和NF-κB的信号通路激活及随后释放促炎细胞因子,即IL-1β、γ干扰素(interferon-γ,IFN-γ)和 TNF-α[26]。近期有研究表明,TLR4介导的炎症是由TREM2负调控的[26]。所以,TREM2对于小胶质细胞引起的炎症反应也有抑制作用,可减轻神经毒性及神经元损伤。

研究报道,TREM2经蛋白酶裂解后释放其胞外结构域,可能产生可溶性产物,只留下附着在膜上的羧基末端片段,该可溶性TREM2(soluble TREM2,sTREM2)可以由蛋白质水解切割和选择性剪接产生[24]。在H157-S158肽键上,TREM2受到解整合素金属蛋白酶10(a disintegrin and metalloproteinase 10,ADAM10)和ADAM17的水解调控,可释放sTREM2[27]。现有研究显示,sTREM2可在人和小鼠细胞培养上清液、外周血及脑脊液中检测到[24]。在散发性AD患者脑脊液中,sTREM2水平升高,且在AD的发展过程中动态变化,在疾病的早期症状阶段就达到峰值;sTREM2的脑脊液浓度与神经元损伤标志物相关,包括总tau蛋白和磷酸化tau蛋白的脑脊液水平,是神经变性的免疫调节生物标志物[27]。sTREM2不仅能激活Akt/GSK-3β/β-catenin通路,抑制小胶质细胞凋亡[24],还能促进其炎症反应,并且增强小胶质细胞在淀粉样斑块附近的增殖、迁移、聚集以及Aβ的摄取和降解[27]。

4.2 NF-κB蛋白

NF-κB是一种促炎转录因子,在AD患者脑中增加。激活NF-κB对Aβ诱导的神经元死亡有保护作用,但APP的表达可能与NF-κB有关,NF-κB可能在淀粉样病变中起作用[28]。而且,NF-κB的激活在神经炎症的发展中也起着至关重要的作用,这与AD密切相关。在小胶质细胞中,DAMPs(danger-associated molecular patterns)通过磷酸化TLRs激活NF-κB,然后细胞核中被激活的NF-κB促进促炎细胞因子IL-1β前体、IL-18前体和NOD样受体蛋白3(NOD-like receptor protein 3,NLRP3)炎症体的转录,促进神经炎症;同时,激活的NF-κB会进入其结合的核DNA序列,这会导致M1型小胶质细胞相关促炎介质的转录上调[29]。此外,还有研究发现,在小鼠模型中,抑制NF-κB和NLRP3炎症体的转录对AD治疗有效[29]。

4.3 NLRP3炎症体

NLRP3炎症体是一个由NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein,ASC)和酶原-1(procaspase-1)组成的多蛋白复合物,与AD、动脉粥样硬化、代谢综合征和老年性黄斑变性等疾病有关[29]。研究表明,不同形式的Aβ寡聚体和聚集体是由天然免疫系统的不同受体检测的,其中就包括NLRPs[30]。相关研究认为,AD相关Aβ肽可能是激活NLRP3炎症体的触发因子,参与炎症中胱天蛋白酶1(caspase-1)的激活,引起炎症细胞因子IL-1β和IL-18的切割、分泌,最终通过不同的下游信号通路产生强烈的炎症反应,导致神经元损伤[30]。NLRP3炎症体还是启动神经变性过程的关键因素[29],在神经退行性过程中,小胶质细胞通过内化和降解Aβ沉积对其进行消除时,会触发NLRP3炎症体的慢性激活,NLRP3炎症体持续产生炎症介质前体,维持神经炎症,参与神经变性。此外,Aβ可通过溶酶体损伤和组织蛋白酶B的释放,激活小胶质细胞中的NLRP3炎症体,触发成熟IL-1β的释放,参与AD中的神经炎症,造成神经损伤[30]。以上结果说明,AD中的Aβ肽可通过不同方式激活NLRP3炎症体,产生或维持神经炎症,损伤神经细胞。

4.4 干扰素β1a

干扰素 β1a(interferon-β1a,IFN-β1a)是具有抗炎作用的典型调节细胞因子,常被用于中枢神经系统免疫介导的疾病治疗,如多发性硬化、自身免疫性脑炎等。IFN-β1a具有多种细胞和体液免疫效应,包括抑制促炎细胞因子(如IL-6、IL-1β、TNF-α、IFN-γ)、下调胶质细胞活化和氧化应激[31]。研究发现,在AD大鼠模型中,给与IFN-β1a治疗能够逆转大鼠海马内Aβ所致的炎症和认知损害,IFN-β1a的这种抗炎能力主要与海马中IL-1β和IL-6上调水平的阻滞有关。该研究认为,IFN-β1a 通过抑制促炎细胞因子(IL-6、IL-1β、TNF-α、IFN-γ)和星形胶质细胞活性,可预防和减少实验性中枢神经系统脱髓鞘的进展,减轻神经炎症[31]。

4.5 微RNA

微RNA(microRNA,miRNA)是一种进化上比较保守的小RNA分子,长度约为22个核苷酸,由DNA的非编码区转录加工而成,存在于所有真核生物中。miRNA的表达具有组织特异性和疾病特异性,主要功能是调节其靶蛋白水平。据估计,miRNA对至少30%的蛋白质水平有直接影响[32]。在AD中,氧化应激与慢性炎症是引发和促进AD的最早生化缺陷之一。研究表明,部分miRNA的表达在AD中被上调或下调。因此,氧化应激和慢性炎症等生化缺陷可能与miRNA相关并影响其表达水平[32]。有研究发现,miR-142a-5p、miR-146a-5p、miR-155-5p和miR-455-5p在AD小鼠中普遍上调[33]。在AD大鼠的海马中,miR-155的水平被扩增,并同时伴随着IL-1β、IL-6和TNF-α及其受体的扩增;miR-155对促炎细胞因子信号和细胞凋亡蛋白酶3有调节作用,抑制miR-155和促炎细胞因子信号通路,可能降低相关炎症因子水平,减轻神经炎症,在调节AD大鼠认知功能受损中发挥有益的作用[34]。另有研究报道,在AD大鼠模型中,上调miR-129-5p可降低细胞凋亡,促进神经元细胞增殖,减轻神经元损伤和炎症;鞘内注射miR-129-5p模拟物可降低TLR3、高迁移率族蛋白1(high-mobility group box 1,HMGB1)、TNF-α和IL-1β的水平,进而减轻神经炎症,改善AD中的神经损伤[35]。综上可知,部分miRNA的上调或下调对AD中的炎症有调节作用,上调miR-129-5p或下调miR-155可以减轻AD大鼠的炎症反应和神经损伤。

5 肠道菌群与AD

人与微生物共生,每个人都拥有10到100万亿个共生微生物,这些共生微生物属于数以千计的不同物种,主要分布在人类的肠道中。近年来研究发现,肠道菌群包含了95%的人类共生微生物,并形成微生物-肠轴,微生物-肠轴可以通过细胞因子、免疫反应、荷尔蒙和神经信号进行双向交流。肠道菌群能够产生神经递质和神经调节剂,如5-羟色胺、犬尿氨酸、儿茶酚胺等,还能产生淀粉样蛋白,这些产物可能对免疫系统、大脑发育和行为表现都有一定作用。人类肠道菌群甚至可能具有第二大脑的作用,并与AD等神经退行性疾病的进展有关。肠道菌群的失调,局部和全身炎症的发展,以及肠道-脑轴的失调,均可引起肠上皮屏障通透性的增加,导致不同细菌、病毒及其神经活性产物入侵神经系统,从而支持大脑中的神经炎性反应。其中,色氨酸途径的犬尿氨酸路径失调被认为是促进AD的一个主要因素。肠道菌群中的细菌和真菌会产生大量的脂多糖、淀粉样蛋白和各种微生物渗出物,而淀粉样蛋白和脂多糖都是RAGE和TLRs的强激活剂,这些受体的共同激活会放大炎症信号,是AD持续慢性炎症的重要推动力[36～37]。此外,有研究发现,AD的进展与炎症相关的肠道菌群中微生物组成丰度的额外变化有关,这是在肠道菌群多样性随年龄变化的背景下发生的。这一发现表明,AD的状况可能会对衰老过程中微生物组成和丰度的调节施加额外的压力[38]。

6 总结与展望

综上所述,炎症与AD的病理关系密切,在疾病进展过程中起到了至关重要的作用。Aβ沉积和tau蛋白形成的NFT,启动了胶质细胞活化及其他免疫细胞的激活,随之产生的IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症因子,通过免疫反应损伤神经元。在AD中,TREM2发挥抗炎作用,通过抑制小胶质细胞活化,减轻神经损伤,而转录因子NF-κB则激活NLRP3炎症体,导致神经变性。部分miRNA表达的上调或下调也会影响炎症反应,比如miR-155上调导致炎症介质IL-1β、IL-6和TNF-α及其受体的扩增,促进炎症发展;而miR-129-5p上调则可减轻炎症反应。近年来的研究发现,肠道菌群也参与AD的炎症反应过程,肠道菌群失调、血脑屏障受损及功能障碍时,肠道菌群的相关代谢产物侵入神经系统,激活并维持慢性神经炎症。

总之,炎症存在于AD疾病进程的始末,研究AD中的炎症反应,给我们提供了更多的途径去探究AD发生、发展的具体机制,以便找到新的治疗靶点,延缓疾病的进程,改善预后。