沙库巴曲缬沙坦对急性非ST段抬高型心肌梗死血运重建后的心功能及预后的影响

魏永杰，张亚豪，陈魁

(郑州大学第一附属医院 心血管内科，河南 郑州 450002)

急性非ST段抬高型心肌梗死(acute non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)的病理生理机制主要为冠脉严重狭窄，和(或)易损斑块破裂或糜烂所致的急性血栓形成，伴或不伴血管收缩、微血管栓塞，引起冠脉血流降低和心肌缺血[1]。尽管经皮冠状动脉介入手术可以有效地恢复心肌再灌注，挽救部分存活心肌，但已经坏死的心肌细胞不可恢复，进而影响部分心肌的收缩和舒张功能，最终发生心力衰竭，因此及早进行抗心力衰竭治疗对患者的转归和预后具有重大临床意义。目前抗心力衰竭治疗主要是以β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB)为主，但仍有部分患者不能有良好的临床获益[2]。研究[3]发现，沙库巴曲缬沙坦可以通过抑制脑啡肽酶、阻断血管紧张素Ⅱ受体，在治疗左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)降低的慢性心力衰竭患者中的疗效优于经典ACEI/ARB治疗的患者。目前沙库巴曲缬沙坦在治疗急性心肌梗死后抗心力衰竭作用尚不明确，尤其应用在NSTEMI患者中的治疗报道较少，因此本研究旨在探讨沙库巴曲缬沙坦对于NSTEMI患者血运重建后的心功能及预后的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象连续纳入2019年1月至2020年 1月于郑州大学第一附属医院心血管内科五病区住院患者，按照2012年中华医学会NSTEMI指南[4]，经临床症状、心电图、肌钙蛋白水平检查(持续性胸痛或胸闷>30 min；心电图示相连2个或2个以上导联ST 段压低、T波低平或倒置及动态变化；心肌损伤标志物心肌酶升高及动态改变)确诊为急性非ST段抬高型心肌梗死且均已血运重建患者131人，经过纳入排除标准筛选后，最终纳入120例患者进行数据分析。

1.2 纳入标准(1)年龄>18岁；(2)入院临床症状、心电图、肌钙蛋白水平符合非ST段抬高型心肌梗死诊断标准；(3)接受血运重建及规范冠心病二级预防药物治疗。

1.3 排除标准(1)心衰稳定后持续低血压(血压<90/60 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)；(2)持续性血钾>5.5 mmol·L-1；(3)合并其他疾病如心脏瓣膜病、原发性心肌病、肺源性心脏病等引发的心力衰竭；(4)肝、肾功能存在严重异常；(5)对本研究药物过敏；(6)依从性差。

1.4 治疗方法所有患者入院血运重建后，均接受指南推荐双重抗血小板、稳定斑块等药物治疗，同时根据血压、心率情况进行个体化治疗。试验组在常规治疗基础上采用β受体阻滞剂联用沙库巴曲缬沙坦(北京诺华制药有限公司生产，国药准字H20170344)治疗，起始剂量每次25 mg，每日2次，之后逐渐增加剂量，最大剂量为每日400 mg。对照组接受β受体阻滞剂联用ACEI/ARB(贝那普利34例，北京诺华制药有限公司生产，国药准字H20030514；缬沙坦22例，北京诺华制药有限公司生产，国药准字J20060003)药物抗心肌重构治疗，在耐受前提下加量至最大剂量。两组均观察6个月。

1.5 观察指标

1.5.1超声心动图指标 治疗前与治疗后6个月左室舒张末内径(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)、左房内径(left atrial anterior posterior diameter，LAAPD)、左室射血分数(left ventricular eiection ftaction，LVEF)，治疗前与治疗6个月左室舒张末期内径差值ΔLVEDD、左房前后径差值ΔLAAPD、左室射血分数差值ΔLVEF。

1.5.2检验指标 治疗前与治疗6个月血浆B型脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)、差值ΔBNP。所有患者入院后和随访时均经过隔夜空腹，第2日清晨抽取肘静脉血4 mL置于抗凝管中送检，2 000 r·min-1离心15 min，取上清液用化学发光法进行BNP水平检测，仪器为普朗PUZS-300系列全自动生化分析仪(日立7180型)。

1.5.3不良心血管事件 治疗6个月后主要不良心血管事件(major adverse cardiovasculevents，MACE)、心力衰竭再住院、心力衰竭加重的复合终点事件。随访方式以门诊随访和电话随访，随访对象为患者或患者直系亲属，随访时征得知情同意。

2 结果

2.1 基线资料两组初始观察指标包括性别、年龄、高血压、糖尿病、吸烟、饮酒、高脂血症、卒中、肾功能之间无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 基线数据对比

2.2 临床疗效试验组治疗前后比较，BNP水平较治疗前下降，左室舒张末内径、LVEF、左房内径较治疗前增加，差异具有统计学意义(P<0.05)。对照组治疗前后比较，BNP水平较治疗前降低，LVEF较治疗前增加，差异具有统计学意义(P<0.05)，左房内径、左室舒张末内径较治疗前相比，差异无统计学意义(P>0.05)。试验组、对照组治疗前后差值比较，BNP水平、左室舒张末内径、LVEF差值均高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，左房内径差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后心功能和心脏结构指标比较

2.3 多因素Cox回归分析以各个基线资料为自变量，6个月内首次发生复合终点事件和时间作为因变量，采用逐步向前法进行多因素Cox回归，结果显示与对照组相比，试验组6个月累计事件发生率更低。经过6个月的随访，随访时间9～180 d，平均随访155.3 d，中位随访时间180 d，试验组共发生复合终点事件13例，发生率为20.3%。对照组共发生复合终点事件21例，发生率为37.5%，试验组复合终点事件发生率低于对照组。见表3、图1。

表3 非ST段抬高型心肌梗死患者预后的多因素Cox回归分析

ACEI为血管紧张素转化酶抑制剂；ARB为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂；ARNI为血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂。

3 讨论

急性非ST段抬高型心肌梗死通常是在冠脉严重狭窄的基础上，不稳定斑块的破裂引起血小板聚集、黏附，导致冠脉管腔完全或不完全闭塞，引起心肌缺血、氧供失衡，其在冠心病人群中发病率越来越高，约占目前所有ACS患者的70%[5]。尽管经皮冠状动脉介入手术可以有效地进行血运重建，恢复心肌再灌注，挽救部分存活心肌，但与STEMI相比，NSTEMI患者往往病变时间久，合并多支血管病严重病变，且大部分患者血运重建不充分，导致心肌收缩和/或舒张功能大大减低[6]。国外一项研究结果显示，NSTEMI患者1 a再入院率(41.1%)和病死率(11.6%)明显高于STEMI患者(分别为38%和9.0%)[7]，其血运重建的短期疗效较好，而远期预后较差[8-10]，其可能的机制是长期心肌缺血导致心肌细胞本身损伤严重，部分心肌坏死不可逆转[11]，同时激活神经内分泌系统，促发心肌细胞凋亡，导致心室重塑，最终进展为心力衰竭[12]。

心力衰竭是NSTEMI患者最常见的致死性并发症[13]。对于NSTEMI患者，除规范化双重抗血小板治疗，还应及早启动抗心肌重构治疗[14]。目前抗心肌重构药物主要以肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制剂、β受体阻滞剂为主，但研究发现慢性心力衰竭患者的5 a病死率仍在50%以上[15]。新型抗心力衰竭药物沙库巴曲缬沙坦是由脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和ARB类药物缬沙坦合成的一种复合制剂。其主要作用RAAS系统和脑啡肽系统，与传统ACEI/ARB相比，沙库巴曲缬沙坦可以通过抑制脑啡肽酶，减少利钠肽的降解，使利钠肽水平升高，进而扩张血管，降低血压，抑制心肌肥厚和肾素与醛固酮的释放，并能强化尿钠排泄作用，降低心脏前后负荷，改善心室重构，从而改善患者心功能，提高远期生存率[16-19]。研究显示，该药在LVEF降低慢性心力衰竭人群中，其降低心血管死亡及心力衰竭住院风险优于依那普利[20]。而最新欧洲心力衰竭指南把沙库巴曲缬沙坦作为针对低射血分数心力衰竭患者，可替代ACEI或ARB的Ⅰ类推荐用药[21-22]。然而，目前关于沙库巴曲缬沙坦在NSTEMI患者中应用的临床证据较少，本研究对比分析沙库巴曲缬沙坦与经典ACEI/ARB，观察其改善NSTEMI患者血运重建后心室重构情况。

本研究中，两组治疗前后无论超声心动图指标、BNP水平均明显改善，提示NSTEMI患者血运重建后采用沙库巴曲缬沙坦或经典ACEI/ARB治疗均可以使心功能改善。而两组间观察指标差值显示，沙库巴曲缬沙坦较经典ACEI/ARB更能有效的改善其长期预后，减少院外不良事件。Cox回归模型以及生存曲线显示，使用沙库巴曲缬沙坦治疗的患者随访6个月后终点事件发生率明显低于对照组，对于NSTEMI人群有着更强的心脏保护作用。最新的美国心脏病学会杂志(JACC)中研究也表明，心肌梗死后长期应用沙库巴曲缬沙坦可以有效改善缺血性心肌病的射血分数，这也与本研究结果一致。然而本研究也存在许多局限性。首先本研究属于回顾性对照研究，即使采用了Cox比例风险模型可以降低与临床结果相关的潜在混杂因素，但是还存在部分未纳入分析的混杂因素。同时由于样本量较小，因此仍需进行大规模的随机试验来验证本研究的有效性，以提供更加令人信服的证据来指导治疗非ST段抬高型心肌梗死患者。

综上所述，对比经典ACEI/ARB治疗，非ST段抬高型心肌梗死患者接受沙库巴曲缬沙坦治疗可以更好地改善心梗后不良心肌重构及心肌功能障碍，同时可以有效地减少心力衰竭再住院、心力衰竭加重等不良事件，值得临床及早推广应用。