剖宫产术中椎管内应用右美托咪定的效果的meta分析

党博，徐玲兰，魏晓永，王丽娟，董正华，姜丽华

(郑州大学第三附属医院 麻醉科，河南 郑州 450052)

剖宫产手术对麻醉的要求不仅是镇痛效果好，还必须最低限度地影响产妇及新生儿，因此椎管内麻醉为首选。多数情况下，常规剂量的单一局麻药无法满足剖宫产手术的需求，而加大剂量可能会引起局麻药中毒[1]。目前，产科麻醉通过局麻药结合使用辅助药物，来改善术中及术后麻醉效果，同时降低相关不良反应的发生率。右美托咪定的镇静镇痛等作用使其在剖宫产麻醉中越发受到重视，研究表明，静脉辅助应用右美托咪定有利于产妇血流动力学的稳定[2]，然而椎管内辅助右美托咪定应用于剖宫产术仍存在争议。Wang等[3]的meta分析得出，将右美托咪定注入蛛网膜下腔，能够改善剖宫产术中的麻醉效果，但是此分析未纳入硬膜外使用右美托咪定的相关研究。因此，为了完善之前的结论，本研究将剖宫产术中蛛网膜下腔或硬膜外应用右美托咪定的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)全部纳入，通过meta分析，评价其可行性，提供更可靠的循证医学证据来支持临床合理用药。

1 材料与方法

1.1 选取标准纳入标准：(1)RCT；(2)拟行择期剖宫产术的产妇，椎管内麻醉，美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists，ASA)Ⅱ级；(3)干预措施为椎管内应用右美托咪定，对照措施为应用生理盐水；(4)结局指标包括感觉阻滞起效时间(感觉阻滞达到最高平面的时间)、感觉阻滞持续时间、感觉阻滞所达到的最高平面、产妇术中寒颤等不良反应发生率、新生儿Apgar评分等。排除标准：(1)未明确交代研究类型；(2)重复性发表；(3)无法获取全文；(4)数据不全。

1.2 检索策略使用计算机检索PubMed、Embase、Cochrane、中国知网、万方、维普等数据库，限制中文或英文，检索时限：建库至2020年2月。检索词设定为“剖宫产”“右美托咪定”“椎管内”“随机对照试验”；“cesarean section”“dexmedetomidine”“intrathecal”“epidural”“RCT”。将主题词与自由词结合，按照相应数据库的检索规则进行检索。检索相关系统综述中符合条件的文献。

1.3 文献筛选为确保筛选过程可靠性，避免主观偏见，由2名研究者单独进行文献检索、筛选、质量评价和数据提取，若核对过程中出现分歧，通过协商解决，存在差异时则由第三方决定。整理以下数据：(1)一般资料；(2)研究特征，包括研究试验组与对照组例数、给药途径、药物剂量等；(3)结局指标。

1.4 质量评价方法学质量的评估采用Cochrane的风险评估工具。评价结果以“高风险”“未知”“低风险”来表示。

1.5 统计学分析采用RevMan 5.3软件进行meta分析。以均差(mean difference, MD)及其95%置信区间(CI)表示计量资料。以相对危险度(RR)及其95% CI表示二分类变量。经过异质性检验，若P>0.1且I2<50%，选择固定效应模型；若P≤0.1或I2≥50%，则针对异质性的来源进行分析处理，否则选用随机效应模型。

2 结果

2.1 文献检索结果、质量评价根据检索策略，共得文献502篇，排除重复研究236篇，在阅读全文的基础上，剔除综述、研究内容不相关、结局指标不一致的文献，最终纳入8篇RCT[1,4-10]，其中中文文献1篇[10]，英文文献7篇[1,4-9](图1)。所提取数据见表1。质量评估结果表示，所有文献均不存在高风险偏倚(图2、3)。

图1 文献筛选流程及结果

表1 纳入研究的基本特征

图2 偏倚风险总结表

2.2 meta分析结果感觉阻滞起效时间：有8项研究报道该指标，经过异质性检验，各研究间存在较强异质性(I2=89%，P<0.1)。敏感性分析发现Han，Mostafa和颜伟3人等的研究对异质性影响较大，去掉之后组内完全无异质，选择固定效应进行meta分析。汇总的MD值为-0.80，95% CI为-1.22～-0.38，具有统计学意义(Z=3.75，P<0.01)，表明右美托咪定能够缩短感觉阻滞起效时间(图4)。

“+”为低偏倚风险；“？”为风险不明确。

图4 两组感觉阻滞起效时间比较的森林图

感觉阻滞持续时间：有5项研究报道该指标，存在较强异质性(I2=83%，P<0.1)，可以选择随机效应进行分析。基于本次研究的数据情况，高度怀疑是给药途径的不一致造成了异质性，后续针对该因素进行亚组分析。

随机效应下的meta分析结果表明，5个研究汇总的MD值为87.06，95% CI为 62.08～112.03，具有统计学意义(Z=6.83，P<0.01)，表明右美托咪定组的感觉阻滞可持续更长时间。

按照给药途径进行亚组分析，结果如下：组间异质性达到了重度异质(I2=83%，P<0.1)，提示给药途径的不同在很大程度上会影响meta分析结果。其中硬膜外组内完全无异质，选择固定效应合并结果，得到MD值为144.22，95% CI为113.23～74.97，且具有统计学意义(Z=9.12，P<0.01)，意味着硬膜外使用右美托咪定延长感觉阻滞的持续时间。其次，蛛网膜下腔组内完全无异质，3个研究汇总的MD值为65.71，95% CI为56.45～74.97，且具有统计学意义(Z=15.94，P<0.01)，表明蛛网膜下腔使用右美托咪定延长感觉阻滞的持续时间(图5)。

围手术期寒颤发生率：有7项研究报道该指标，组间异质性达到了中度异质(I2=50%，P<0.1)，经过敏感性分析，去掉对异质性影响较大的研究，剩下的6项研究经过固定效应分析，得出RR值为0.20，95% CI 为0.10～0.39，且具有统计学意义(Z=4.58，P<0.01)，表明右美托咪定预防寒颤的情况是优于对照组的(图6)。

图6 两组术中寒颤发生率比较的森林图

同样的统计方法分别分析右美托咪定对感觉阻滞最高平面，围手术期产妇心动过缓，恶心、呕吐发生率及新生儿1、5 min的Apgar评分的影响，显示右美托咪定组及对照组在以上几个方面的比较中所体现出来的差异均无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

右美托咪定因独特的药理作用，被广泛用于临床。多数研究得出结论，将右美托咪定作为局麻药辅助剂，应用于椎管内，可以改善麻醉效果。

由于缺少足够证据表明其安全性，国内临床较少将右美托咪定用于剖宫产术。但是有研究表明，在全麻下剖宫产术中，静脉使用右美托咪定，与母体及胎儿相关的血气参数未受到显著影响[2]。此外，一些研究表明，腰麻行下肢手术等术式，布比卡因结合右美托咪定使用时，麻醉起效快且维持时间久[11]。Sun等[12]进行的meta分析表明鞘内辅助应用右美托咪定能够改善剖宫产术的麻醉效果，对产妇及新生儿无不良影响。

本研究显示在接受剖宫产的产妇中有相同的结果：将右美托咪定与局部麻醉药联合用于椎管内，感觉阻滞起效快，且持续时间长，对新生儿无不良影响。目前所证实的机制有以下几点：右美托咪定弥散入脑脊液，作用于脊髓水平，激活脊髓背角突触前α2受体，抑制去甲肾上腺素的释放，同时兴奋胆碱能神经，发挥协同抗伤害作用；激活脊髓后角α2肾上腺素能受体，使细胞产生超极化，加强抑制局麻药的作用；通过阻断激活超极化的阳离子电流或是收缩局部血管，延长局麻药的作用时间[13-14]。

椎管内麻醉下行剖宫产术，围手术期寒颤发生率可达55%[4]。有研究表明，激活延髓中缝苍白球的α2受体，在一定程度上能够抑制棕色脂肪组织，还可调控体温调节中枢，降低寒颤阈值[15]，这是右美托咪定预防寒颤的机制。Li等[16]认为，硬膜外或蛛网膜下腔预防性地应用右美托咪定，能够减少围手术期寒颤的发生。本研究meta分析表明，此结论同样适用于剖宫产术。

有动物研究[17]表明，右美托咪定能够使窦房结中Cx30.2与Cx45表达下调，使Cx40表达上调，调控过程同时受到自主神经活动的影响，这些可能是导致心动过缓的原因。Wu等[18]研究提到，心动过缓与右美托咪定相关。本研究结果中，虽然实验组心动过缓的例数多于对照组，但是差异无统计学意义。

剖宫产术中低血压及阿片类药物应用等会导致产妇恶心、呕吐的发生[19]，Zhang等[20]研究表明，椎管内使用右美托咪定较少导致低血压，从而减少恶心、呕吐的发生率。Sun等[8]认为，右美托咪定的协同镇痛作用，在减少阿片类用药的同时，也降低了不良反应的发生率。但是本研究结果表明，右美托咪定对术中恶心、呕吐发生率无显著影响。

相比于之前的研究，本次meta分析纳入了硬膜外和蛛网膜下腔两种给药方式的研究，且未限制局麻药的种类，进一步强化丰富了之前的观点。但本研究存在的不足有以下几点：(1)有3项研究未提及盲法，可能存在偏倚风险；(2)纳入的文献都是小样本研究，无多中心、大样本临床试验；(3)仍可能有文献未被检索到。

综上所述，剖宫产术中使用椎管内右美托咪定麻醉，可以缩短阻滞起效时间，延长其作用时间，降低围手术期寒颤的发生率，并且不增加产妇心动过缓、恶心、呕吐的发生率，对新生儿预后无不良影响。但是，椎管内应用右美托咪定是否具有神经毒性目前尚无定论，有动物研究证实大剂量的右美托咪定会导致神经损伤[21]，目前并无有关右美托咪定神经毒性这一方面的临床试验。因此，还需要更多高质量的RCT来证实这一临床用药的适用剂量、优越性以及安全性。