化疗所致恶心、呕吐防治药物的应用情况

李满，冯瑞红，邢通，毛利紧，张小轲，郭峰

(1.郑州大学第一附属医院 药学部，河南 郑州 450000；2.中国人民解放军联勤保障部队第九八八医院 骨科，河南 郑州 450000；3.中国人民解放军63650部队医院 洛阳门诊部，河南 洛阳 471000)

1 资料与方法

1.2 研究方法依据药品说明书，结合《NCCN临床实践指南：止吐(2014.V1)》《肿瘤药物治疗相关恶心呕吐防治中国专家共识(2019年版)》等权威文献[3-5]，根据《医院处方点评管理规范》要求，对抽取病历中止吐药物的应用情况进行分析，主要包括化疗方案的致吐风险评估，止吐方案的适宜性，止吐药物的选择、给药时机、用法用量、给药疗程以及禁忌证等内容。按照化疗药物未进行预防处理时患者发生急性呕吐的风险比率，将化疗方案分为高度、中度、低度和轻微4个致吐风险等级，对应的发生率分别为>90%、30%～90%、10%～30%、<10%[3]。止吐方案的适宜性评价标准：单日化疗CINV预防用药原则应根据化疗药物的致吐风险选择不同的止吐药物在化疗前给药，高度致吐风险化疗方案推荐5-HT3受体拮抗剂+地塞米松+NK-1受体拮抗剂±奥氮平；中度致吐风险化疗方案推荐5-HT3 受体拮抗剂+地塞米松±NK-1 受体拮抗剂/奥氮平；低度致吐风险化疗方案建议使用单一止吐药物，推荐选用5-HT3受体拮抗剂、地塞米松、多巴胺受体拮抗剂或氯丙嗪中的一种；轻微致吐风险化疗方案无须在化疗前进行预防用药，如果患者发生呕吐，则在后续治疗前参照低度致吐风险化疗方案所致的恶心、呕吐预防用药。接受多日化疗方案的患者存在发生急性(24 h以内)和延迟性(24 h以后，可持续6～7 d)恶心、呕吐的双重风险，5-HT3受体拮抗剂+地塞米松是预防CINV的标准治疗，推荐全程使用5-HT3受体拮抗剂，地塞米松应连续使用至化疗结束后2～3 d，对于高致吐性或延迟性恶心、呕吐发生风险的化疗方案(如含顺铂的多日方案)，可以考虑加入至多7 d疗程的NK-1受体拮抗剂[3]。如果预防用药失败，推荐增加预防方案中未曾使用过的不同作用机制的止吐药物，如多巴胺受体拮抗剂、氟哌啶醇、东莨菪碱透皮贴、劳拉西泮等，更换5-HT3受体拮抗剂的种类，调整5-HT3受体拮抗剂的给药剂量或给药次数，增加抑酸药物(H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂)。

2 结果

2.1 患者的一般情况532份病历中，包含男311例，女221例，年龄17～78岁，平均(52.38±11.61)岁，原发肿瘤涉及肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、胆管癌、胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、淋巴瘤等，其中345 例(64.85%)患者接受了高度致吐风险化疗方案，127例(23.87%)患者接受了中度致吐风险化疗方案，31 例(5.83%)患者接受了低度致吐风险化疗方案，29例(5.45%)患者接受了轻微致吐风险化疗方案；其中，356例(66.92%)为预防性用药，169例(31.77%)为预防失败后的解救治疗，7例(1.31%)为治疗性用药；使用的止吐药物主要有5-HT3 受体拮抗剂(93.23%)、糖皮质激素(89.28%)、NK-1受体拮抗剂(77.06%)等。见表1。

表1 肿瘤化疗患者止吐药物的种类分布[n(%)]

2.2 止吐方案合理性评价基于化疗方案的致吐风险评估和病程记录中患者的临床表现，对532份病历中止吐方案的适宜性、止吐药物选择、给药时机、用法用量、给药疗程以及禁忌证等内容进行合理性评价，合理病历406例(76.32%)，不合理病历126例(23.68%)。不合理使用情况为给药疗程不规范[35.71%(45/126)]、超级别用药[23.02%(29/126)]、用法用量不适宜[29.37%(37/126)]、联合用药不适宜[13.49%(17/126)]、给药时机不适宜[9.52%(12/126)]、重复用药[7.94%(10/126)]以及遴选药品不适宜[3.17%(4/126)]。

3 讨论

CINV是化疗药物最常见的不良反应[6]。研究表明，CINV的发生主要与机体5-HT、5-HT3受体、P物质、NK-1受体、组胺受体、多巴胺受体、γ-氨基丁酸、乙酰胆碱等神经递质或相应受体参与的神经调节相关，病理机制复杂，其中，与5-HT和P物质的关系最为密切[1]。大部分化疗药物通过外周途径刺激肠嗜铬细胞释放5-HT，与相应受体结合后传入延髓呕吐中枢，主要表现为急性恶心、呕吐；部分化疗药物以原形或其代谢产物的形式通过血液、脑脊液等途径进行转运，直接刺激大脑化学感受器触发区引发呕吐反射，通常表现为延迟性恶心、呕吐[3]。近年来，随着致吐机制的深入了解和5-HT3受体拮抗剂、NK-1受体拮抗剂以及其他作用机制的止吐药物的有效应用，CINV得到了有效控制。

本研究以接受化疗并使用止吐药物的肿瘤患者为调查对象，对止吐药物的应用情况进行回顾性分析，发现止吐方案主要以5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松为基础，辅以其他机制的止吐药物进行联合应用，但是，CINV止吐方案的适宜性、用药的规范性仍存在一些问题。阿瑞匹坦作为第一个获准上市的NK-1受体拮抗剂[7]，使CINV的治疗取得了重大突破，常规推荐疗程为3 d(接受多日化疗方案的患者除外)，由于阿瑞匹坦的可及性，存在超疗程和超级别用药的情况，如接受低度致吐风险化疗方案的患者，使用NK-1受体拮抗剂进行预防。当NK-1受体拮抗剂与地塞米松、华法林等药物联用时，应注意药物相互作用引发的药物代谢变化和作用影响，及时调整给药剂量[3]。超级别用药的情况还表现在接受低度致吐风险化疗方案的患者联合使用2种或2种以上不同机制的止吐药物进行预防；首次接受轻微致吐风险化疗方案的患者或既往化疗无CINV发生的患者采用止吐药物进行预防等现象。阿扎司琼注射液、帕洛诺司琼注射液、多拉司琼注射液等5-HT3受体拮抗剂的说明书明确规定，应于化疗前0.5 h前给药，9.52%的患者存在化疗结束后给药的情况。接受中、高度致吐风险化疗药物的患者，在末剂量给药后，恶心、呕吐的发生风险仍将持续2～3 d，因此在整个风险期，均应对恶心、呕吐给予防护，推荐全程给予5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松的标准治疗，尤其是接受多日化疗的患者，应持续给予地塞米松注射液至化疗结束后2～3 d[3]。研究表明，地塞米松可以改变化学感受器触发区毛细血管的通透性，降低5-HT3受体的敏感性，减少肠道炎症，对CINV的发生和发展有较好的控制作用，但由于多数医生顾虑糖皮质激素的副作用，导致该药用药疗程不足[8]。不同药物在人体内的代谢存在差异，应根据药物的代谢特点，选择适宜的给药剂量和给药间隔。帕洛诺司琼作为第二代高亲和性、高选择性5-HT3受体拮抗剂，半衰期长达40 h，不推荐在7 d内重复用药，昂丹司琼的半衰期仅为3 h，可根据治疗需要，给予不超过5 d的注射和口服进行序贯治疗[9]。阿扎司琼说明书推荐剂量为每日1次给药，存在用药频次超规定的情况。当1种药物治疗效果不佳时，可换用相同机制的其他药物或联合其他作用机制的药物进行治疗，但阿扎司琼联用帕洛诺司琼属于重复使用药理作用相同的药物。甲氧氯普胺的锥体外系不良反应发生率较高，应避免与奥氮平、吩噻嗪类等药物联用，以免导致过度阻断多巴胺受体，增加锥体外系症状的发生风险[3]。5-HT3受体拮抗剂具有导致心脏QT间期延长的不良反应，多拉司琼甚至可引发尖端扭转室速，鉴于此，5-HT3受体拮抗剂应避免用于存在先天性长QT间期综合征以及其他心律失常发生风险较高的心脏疾病患者[10]。因本次研究的分析方法所限，未对患者CINV的防治效果进行评价，且样本数量有限，反映的结果可能不完整，仍有待进一步大样本多中心的临床观察进行详述。

综上所述，CINV的防治应根据肿瘤患者拟行化疗方案的致吐风险，参照临床指南，结合患者个体特点以及既往是否发生恶心、呕吐及用药情况等多种因素，为患者制定适宜的个体化用药方案。药师应加强治疗药物监测，完善处方点评制度，及时向医生、护士等通报不合理用药医嘱，做好用药过程管理，促进合理用药，保障临床用药的安全性和有效性。