不同剂量左甲状腺素钠片对妊娠合并甲状腺功能减退患者的疗效

郭华林，黄新琴，贺燕

(1.河南省生殖健康科学技术研究院 体检科，河南 郑州 450002；2.河南中医药大学第一附属医院 妇产科，河南 郑州 450000)

甲状腺功能减退(简称甲减)在临床上较为常见，是一种低代谢综合征，女性患病率高于男性[1]。妊娠期妇女体内激素水平处于快速变动时期，更易发生甲减，妊娠合并甲减可增加糖尿病、高血压等合并症发生风险，导致新生儿窒息等不良妊娠结局[2]，故需及时干预。目前临床主要采用左甲状腺素钠片治疗妊娠合并甲减，其是一种人工合成的四碘甲状腺原氨酸钠盐，具有一定的疗效，但在用药剂量方面，目前尚无定论[3]。促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)是临床上判定甲状腺功能最敏感的一种指标，其水平升高，甲状腺激素水平降低，则可考虑为甲状腺疾病导致的甲减。在妊娠合并甲减患者的治疗中，依据TSH水平调整左甲状腺素钠片用药剂量，或可取得更好的治疗效果。基于这一设想，本研究针对妊娠合并甲减患者进行随机对照研究，分析比较依据TSH水平调整左甲状腺素钠片剂量与常规剂量的治疗效果，以期为该病的治疗提供有效参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料以2016年6月至2019年5月河南中医药大学第一附属医院收治的符合标准的60例妊娠合并甲减患者为研究对象，按照随机数表法分组，每组30例。对照组年龄23～36岁，平均(28.4±2.1)岁；初产妇16例，经产妇14例；孕周22～36周，平均(27.4±1.9)周。研究组年龄24～37岁，平均(29.1±2.4)岁；初产妇17例，经产妇13例；孕周23～34周，平均(26.5±1.7)周。两组年龄、产次、孕周数据相比，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院医学伦理委员会批准。患者均自愿参与本研究，签署知情同意书。

1.2 纳入排除标准(1)纳入标准：①符合妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南[4]中妊娠合并甲减的诊断标准；②单胎妊娠；③既往无甲状腺疾病或免疫性疾病史。(2)排除标准：①合并严重心、肺、肝、肾疾病；②合并恶性肿瘤；③存在急性感染；④合并精神疾病或认知障碍；⑤生活无法自理；⑥依从性差；⑦拒绝参与或中途退出本研究。

1.3 治疗方法两组均常规饮食，限制脂肪摄入，补充蛋白质和碘，同时接受以下药物治疗。(1)对照组：口服左甲状腺素钠片(MERCK SANTE s.a.s.，注册证号H20140052，每片50 μg)，每次25 μg，治疗2周后TSH水平若仍未恢复至正常水平(0.35～4.94 mIU·L-1)，则增加剂量至50 μg(为最大给药剂量)，每天1次，再持续治疗2周。(2)研究组：依据TSH水平调整左甲状腺素钠片剂量：如TSH水平为2.5～5.0 mIU·L-1，口服剂量为12.5 μg，每天1次；如TSH水平为5.1～8.0 mIU·L-1，口服剂量为25 μg，每天1次；TSH水平>8.0 mIU·L-1，口服剂量为50 μg，每天1次。连续服用2周后，复查TSH水平，依据其水平调整剂量，直至TSH水平降至妊娠期参考值范围[5](妊娠13～27周，0.2～3.0 mIU·L-1；妊娠28～40周，0.3～3.0 mIU·L-1)。用药过程中，密切观察两组患者是否有心率加快、心律失常、血压改变，定期监测血甲状腺激素水平，必要时可暂缓加量或减少用量。

1.4 观察指标(1)治疗4周后临床疗效：显效，为症状体征消失，甲状腺激素水平恢复正常；有效，为症状体征有所减轻，甲状腺激素水平有所恢复；无效，为症状体征无变化甚至加重，甲状腺激素水平无明显变化[6]。治疗总有效率为显效例数与有效例数之和占总例数的百分比。(2)治疗前、治疗4周后甲状腺激素和叶酸水平，甲状腺激素包括血清游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)、TSH。检测方法：采集外周静脉血3 mL，离心后保留血清，采用罗氏公司E601自动生化仪，运用荧光免疫层析法测定甲状腺激素水平，以放射免疫分析法测定叶酸水平。(3)母婴结局：包括分娩方式(阴道分娩、剖宫产)、妊娠合并症(高血压、胆汁淤积、糖代谢异常)及新生儿不良结局(新生儿窒息)。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较研究组治疗总有效率高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较(n，%)

2.2 两组甲状腺激素和叶酸水平比较治疗前，两组FT3、FT4、TSH及叶酸水平相比，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组FT3、FT4及叶酸水平高于治疗前，TSH水平低于治疗前，研究组FT3、FT4及叶酸水平高于对照组，TSH水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后甲状腺激素和叶酸水平比较

2.3 两组母婴结局比较研究组阴道分娩率高于对照组，剖宫产率低于对照组，妊娠合并症发生率低于对照组，新生儿窒息率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组母婴结局比较[n(%)]

3 讨论

甲状腺激素是人体生长发育所必须的激素，能够促进胎儿代谢和生长发育，提高神经系统兴奋性，促进钙磷代谢和骨骼生长。对于女性而言，一旦出现甲状腺激素缺乏，则可能出现月经紊乱、无排卵等症状，甚至导致不孕[7]。对于妊娠合并甲减患者，如未及时进行有效纠正，可能导致胎儿神经系统发生不可逆性损害，严重影响胎儿健康，且不符合我国优生优育的政策，因此需及时有效地纠正妊娠合并甲减患者的甲状腺功能异常。妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南[4]指出：母胎甲减或亚临床甲减均可增加不良妊娠结局的发生，必须治疗，治疗达标可提高妊娠合并甲减孕妇后代智力。但是，对于治疗剂量的选择，无明确规定，这主要是由于妊娠不同时期，母体甲状腺激素水平呈现不同的变化[8]。血清TSH水平是判断甲状腺激素水平最为敏感的指标，在妊娠早期，血清TSH水平最低，随着血清人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，hCG)水平的下降，其对血清TSH的抑制作用逐渐减弱，故血清TSH水平逐渐回升，但是妊娠各期血清TSH水平无明显界限，因此在进行治疗时，无法明确左旋甲状腺素钠替代治疗的具体剂量[9]。因此，本研究对左旋甲状腺素钠的剂量进行了探讨。

本研究分别采用常规剂量左甲状腺素钠片(对照组)和依据TSH水平调整左甲状腺素钠片剂量(研究组)这两种方案对妊娠合并甲减患者进行治疗，结果提示采用个体化的用药剂量在疾病的治疗上更具优势。研究组仅有1例治疗无效，这可能与个人体质有关。本研究还就患者的甲状腺激素和叶酸水平进行了探讨，结果显示与对照组比较，研究组方案能够更好地改善患者的甲状腺激素水平和叶酸水平，这与陈琳等[10]的研究结果类似。本研究还对患者的妊娠结局进行了比较分析，观察指标包括分娩方式、妊娠合并症以及新生儿窒息情况，结果显示依据TSH水平调整左甲状腺素钠片剂量的方案能够有效改善患者妊娠结局。除了甲状腺激素和叶酸水平恢复本身的作用，病情好转也给患者带来更多的心理安慰，减少了患者的担忧，这可能也是母婴结局改善的原因之一。

综上所述，依据TSH水平调整左甲状腺素钠片剂量对于妊娠合并甲减的治疗效果更好，可以更好地调整甲状腺激素和叶酸水平，改善母婴结局。