基于FAERS挖掘硫唑嘌呤相关不良反应信号*

2021-05-29吴逢波

中国药业 2021年10期

杨霞，吴斌，吴逢波

（四川大学华西医院临床药学部，四川成都 610041）

硫唑嘌呤为临床常用的免疫抑制剂，通过影响嘌呤代谢的所有环节，抑制嘌呤核苷酸合成，导致细胞脱氧核糖核酸（DNA）、核糖核酸（RNA）及蛋白质合成被抑制，主要用于移植术后免疫抑制治疗及各类免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、炎症性肠病、类风湿关节炎等［1］。硫唑嘌呤的药品不良反应（ADR）种类繁多，轻重程度不一，以血液系统损害、肝脏损伤、胃肠道功能紊乱、流行性感冒症状、胰腺炎、过敏性反应等最常见，导致患者停药的概率高达40%［2-4］。硫唑嘌呤的ADR可能与其代谢酶基因变异有关，如硫唑嘌呤甲基转移酶（TPMT）［5-6］、水解酶超家族中的核苷酸焦磷酸酶15（NUTD15）［7］和三磷酸肌苷焦磷酸酶（ITPA）［6］等。不良事件报告系统（AERS）是目前各国收集上市后ADR数据最有效的系统，基于AERS大数据的ADR信号挖掘方法也在国内外逐渐形成，并将其应用于药品上市后的安全性监测［7，8-10］。美国食品和药物管理局不良事件报告系统（FAERS）具有数据量大且对公众免费开放的特点，常被用于ADR信号挖掘研究［8］。硫唑嘌呤已有60多年的临床应用史，国外临床收集了大量硫唑嘌呤相关ADR的数据。基于FAERS硫唑嘌呤的相关研究中，有1篇关于非布索坦与硫唑嘌呤相互作用导致骨髓抑制的研究［11］。国内，有1篇关于硫唑嘌呤相关死亡事件的数据挖掘研究［12］。目前，国内外均缺乏基于FAERS硫唑嘌呤相关ADR的研究。本研究中基于FAERS对硫唑嘌呤ADR信号进行数据挖掘，为该药的安全使用提供预警。现报道如下。

1 数据来源与方法

1.1 数据来源

ADR源数据：数据来源于FAERS，以ASCⅡ或XML形式存储，按季度上传，提供免费下载［8，13］。本研究中下载2004年第1季度至2018年第4季度（共60个季度）的ASCⅡ数据，选择个人信息记录（DEMO）、不良事件记录（REAC）和药物使用记录（DRUG）进行数据挖掘。

药品名称标准化系统：采用美国Vanderbilt大学开发的Medex_UIMA_1.3.7系统进行药品名称标准化和RxNorm编码（RxCUI）［9，14］。

ADR编码：下载人用药物注册技术要求国际协调理事会（ICH）编制的国际医学术语集《ICH国际医学用语词典》（MedDRA）21.1版，用于首选语、高位语、高位组语、系统器官分类（SOC）编码和语言汉化［10，15］。

1.2 数据处理

数据清洗：根据FAERS说明文件去除DEMO表重复报告，采用Medex_UIMA_1.3.7系统对DRUG表中药品名称进行标准化处理，采用MedDRA 21.1对REAC表中不良事件首选语进行系统映射和汉化处理，得到可进一步检索利用的基础数据。

数据提取：筛选标准化DRUG表中RxCUI为1256（Azathioprine）和267476（Azathioprine sodium）的记录作为目标药品。筛选REAC表中所有与之相关的首选语编码。

数据分析：经过上述操作，得到易于信号挖掘的结构化数据和目标药品数据。ADR信号检测采用美国食品和药物管理局（FDA）推荐的报告比值比法（ROR）和比例报告比值法（PRR）。ROR法双侧检验95%置信区间（CI）下限＞1提示“信号”（Signal）；PRR法报告数不低于3，PRR法报告数不低于2且χ2≥4提示“信号”［16］，即该事件很可能与药品存在关联。采用SPSS20.0统计学软件和Microsoft Excel 2017软件进行分析。

2 结果

2.1 ADR报告情况

通过数据清洗，得到ADR报告9 289 249例次，以硫唑嘌呤为首要怀疑药物的ADR报告3 301份，共6 609个ADR报告，共挖掘出1 577个首选语信号。患者中位年龄47岁，19～59岁占44.62%；由医师和其他卫生专业人员报告的占62.25%；通过口服给药的占已知给药途径报告数的90.86%。硫唑嘌呤ADR的基本信息见表1，硫唑嘌呤ADR逐年报告数量见图1，硫唑嘌呤ADR报告数量前20的国家见图2。

表1 硫唑嘌呤ADR报告基本信息（n＝3 301）Tab.1 Basic information of azathioprine-related ADR reports（n＝3 301）

图1 2004年至2018年硫唑嘌呤相关ADR报告数量Fig.1 The azathioprine-related ADR reports from 2004 to 2018

图2 硫唑嘌呤相关ADR报告数量前20位的国家Fig.2 Top 20 countries with azathioprine-related ADR reports

2.2 信号检测结果

ADR信号数：根据ROR和PRR法信号检测，共筛选出以硫唑嘌呤为首要怀疑药物的285个信号，首选语报告总数2 711份。按MedDRA术语集的SOC对有信号的首选语进行SOC分类排序，剔除SOC为各类检查，各类损伤、中毒及手术并发症，各类手术及医疗操作，社会环境，产品问题所对应的事件，得到264个信号，首选语报告总数为2 414。在有信号的首选语中，PRR和ROR值按大小排序的前20位和ADR报告例数前20见表2、表3。RPR和ROR值越大，ADR信号越强［17］，提示药物与ADR的相关性越大，但是否在生理学上有联系还需进一步研究［18］。仅从统计学角度看，相关性较大的ADR为胎粪性腹膜炎、非硬化性门脉高血压、结节再生性过度增生等。从报告数分析，较常见的ADR为发热、全血细胞减少、脓毒症、胰腺炎等。本研究中还将检出信号与药品说明书进行对比，结果挖掘所得的前50位ADR信号中，34个未在硫唑嘌呤药品说明书中提及。

ADR信号累及的SOC：“血液与淋巴系统疾病”SOC映射的ADR报告数最多，共541例，占22.41%，其中全血细胞减少报告数（86例）最多，占总报告数的3.56%。此外，报告数居前5位的SOC涉及感染及侵染类疾病（15.41%），其中脓毒症报告数（52例）最多，占2.15%；胃肠系统疾病占14.62%，其中胰腺炎总报告数（92例）最多，占3.81%；全身性疾病及给药部位各种反应占11.89%，其中发热报告数（114例）最多，占4.72%；肝胆系统疾病占10.48%，其中门静脉高压（30例）最多，占1.24%。264个首选语信号中，感染及侵染类疾病、血液与淋巴系统疾病、胃肠系统疾病、肝胆系统疾病SOC映射的ADR信号数最多。详见表4。

3 讨论

3.1 报告时间和国家分布

通过FAERS数据挖掘发现，硫唑嘌呤ADR报告数呈逐年上升趋势，其中2014年达峰值，表明硫唑嘌呤相关ADR的上报越来越受临床重视。各国呈报数据显示，报告例数排名前5的国家分别为美国、英国、德国、荷兰、法国，均为发达国家，以上国家累计报告数占总报告数的60.40%，提示国家发达程度可能与药品安全性重视度存在关联性，同时也对其他国家使用硫唑嘌呤提出了警示，应加强硫唑嘌呤ADR的监测与上报。

3.2 硫唑嘌呤对器官／系统的损伤

本研究结果显示，硫唑嘌呤ADR累及最多的器官／系统为血液与淋巴系统，累计报告ADR 541例（22.41%）。血液系统毒性［19］是硫唑嘌呤最常见的ADR，主要与TPMT、NUDT15的活性和遗传多态性密切相关［6-7，20］。硫唑嘌呤对血液系统的损害是可逆的，且属剂量依赖性的ADR，可通过及时减量或停药得以缓解［1］。本研究中，来源于感染及浸染类疾病的占15.41%，其中排名前50的ADR信号共1 273例，感染有174例，占13.67%。SHIPKOVA［21］等发现，硫唑嘌呤治疗后出现流感样ADR，与ITPA基因的单核酸多态性密切相关，同时ITPA活性低的患者更易出现。患者使用硫唑嘌呤后，一旦发生感染，预后较差，严重者甚至可能导致死亡，临床应加强监护［22］。肝脏毒性［23］和胃肠道反应［19］也是硫唑嘌呤常见的ADR。有研究表明，硫唑嘌呤肝脏损伤机制可能是硫唑嘌呤代谢产物6-甲基巯基嘌呤（6-MeMP）在肝内蓄积，干扰特殊代谢过程引起组织脂肪变性而坏死［24］。硫唑嘌呤胃肠道ADR可能与ITPA 94C＞A突变基因纯合子有关［6］。针对ADR信号挖掘结果，单纯从统计学角度分析，ADR信号越强，提示药物与不良事件的相关性越大，但在生理学上是否有联系还需作进一步临床研究［18］。本研究中，报告频率和信号强度较多的ADR信号所累及的器官／系统损伤类似，且与文献［2，4］报道硫唑嘌呤主要引起血液系统、肝脏、感染、胃肠道等ADR结果一致。印证了本研究的数据相对准确，结果可靠。

表2 硫唑嘌呤信号强度排名前20的ADR（n＝2 414）Tab.2 TOP 20 ADR signals of azathioprine in descending order of signal strength（n＝2 414）

表3 硫唑嘌呤报告数前20的ADR（n＝2 414）Tab.3 TOP 20 ADR signals of azathioprine in descending order of signal reports（n＝2 414）

表4 硫唑嘌呤ADR信号SOC涉及疾病（n＝2 414）Tab.4 Diseases involved in SOC of the azathioprine-related ADR signals（n＝2 414）

与文献［19］报道相比较，本研究结果中ADR信号更全面，挖掘出的ADR信号在以往文献研究中均能得到印证。但本研究中挖掘出的部分ADR信号未曾在文献报道中提到，特别是信号强度高的ADR信号。一部分原因是文献中常报道便于临床识别且药品说明书有记载的ADR；另一部分原因是文献报道的样本量较少，且数据来源单一。以上原因可能导致这些信号强度高的ADR在临床实践中未被识别到。通过与文献研究对比，突显了FAERS挖掘ADR的优越性，能更全面、准确地挖掘硫唑嘌呤的相关ADR信号，为临床提供新的ADR信号，为临床安全用药提供预警。研究结果与药品说明书对比发现，报告频率排名前50的ADR信号中，34个尚未载入硫唑嘌呤药品说明书，可能与药品上市前研究的局限性（如样本量少、研究周期短、研究对象范围窄等）有关。对于新的ADR信号，医务人员应重点关注；对于有条件的医疗机构，在使用硫唑嘌呤前可进行基因检测，以便后续剂量的调整及ADR的监测。

3.3 研究局限性

一是FAERS系统对公众免费开放，故数据来源多样，存在部分数据缺失和数据不规范情况，且数据大多来源欧美国家，亚洲国家数据相对较少。二是比例失衡法计算所得信号值仅从统计学意义来看，信号强度表示目标药物与目标ADR在统计学上具有相关性，但不能表明其在生理学上有因果联系［18］，两者的关联性还需进一步评估和验证。三是自发呈报系统存在漏报和低报的缺点，可能导致信号被低估［9］。