川崎病并Steven-Johnson综合征1例分析及文献复习

唐亮, 黄萍, 宋燕燕

广州医科大学附属广州市妇女儿童医疗中心心血管科(广东广州 510120)

川崎病又称皮肤黏膜淋巴结综合征,是一种原因未明的血管炎综合征,可引起冠状动脉损害。Steven-Johnson综合征是一种与免疫有关的急性非化脓性炎症,主要表现为皮肤黏膜病变及多脏器功能损害。目前国内尚未见川崎病并Steven-Johnson综合征的病例报道,2018年11月广州市妇女儿童医疗中心收治1例川崎病并Steven-Johnson综合征(SJS)患儿,现报告如下。

1 临床资料

1.1 病例资料 患儿女,2岁3个月,因“发热、皮疹35 d”入院。在外院诊断为“丙种球蛋白(IVIG)无反应型川崎病”,先后两次予静脉输注大剂量IVIG(2 g/kg)治疗,患儿仍有反复发热,皮疹不见消退,遂转至我院。

1.2 体格检查 全身皮肤可见大片淡红色多形性皮疹,略突出皮肤表面,压之不褪色,伴瘙痒感。眼睑水肿,眼结膜充血、畏光,并可见灰白色假膜形成,结膜囊可见黄白色分泌物。唇红,伴皲裂及渗血(图1-A),口腔黏膜溃疡及糜烂,可见杨梅舌,咽稍充血,扁桃体Ⅰ°肿大,颈部可触及数个“绿豆”大小肿大淋巴结,肢端显著硬肿,掌、跖密集红斑,部分融合成片,心、肺、腹无特殊。

注：A: 唇红伴皲裂及渗血；B: 多型性红斑；C: 皮疹消退后大量表皮脱落；D: 皮肤黏膜损害基本痊愈

1.3 实验室检查 单纯疱疹病毒IgM弱阳性,定量<500 cps/mL,丙氨酸氨基转移酶(ALT) 177 U/L、天冬氨酸氨基转移酶(AST) 129 U/L,三大常规、血沉、痰培养、血培养、EB病毒定性+定量、血管炎四项、自身免疫项目、自身抗体、结核抗体、过敏原检测等均无异常。

1.4 超声心动图 左冠状动脉前降支巨大瘤样病变(瘤体内径9.4 mm,Z值9.27),右冠状动脉中等瘤样病变(瘤体内径6.6 mm,Z值6.31),右冠状动脉管腔内血栓样回声(图2)。

注：A: 左冠状动脉主干开口内径约4.0 mm,分叉前内径约7.2 mm；B：左前降支开口内径约6.8 mm,最宽处约9.4 mm；C：右冠状动脉开口内径约3.4 mm,近段最宽约4.3 mm,中段最宽约6.6 mm,远段最宽约3.9 mm,内膜增粗,管腔内附壁高回声

1.5 诊断 根据本例患儿的临床表现及辅助检查,诊断“川崎病并冠状动脉瘤样病变(中-大型),Steven-Johnson综合征”。

1.6 治疗与结果 予静脉滴注大剂量IVIG(2 g/kg)及甲泼尼龙(初始10 mg/kg,连用3 d,后逐渐减量,2周减停)治疗,并以低分子肝素钠皮下注射、护肝、抗过敏、加强局部皮肤、眼角膜护理及对症、支持等治疗,患儿热峰有所下降,但仍有反复,皮疹逐渐消退几天后复现并加重(图1-B),再次予静脉滴注大剂量IVIG(1 g/kg,连用2次)。复查血常规示红细胞3.60×1012·L-1、白细胞13.6×109·L-1、血小板138×109·L-1,NK细胞活性降低(NK细胞绝对计数 157.69 cells/μL),腹部B超提示肝、脾肿大,考虑存在巨噬细胞活化引起的免疫应激反应的可能,再次予甲泼尼龙冲击治疗(10 mg/kg,连用3 d),血培养发现泡囊短波单胞菌,痰培养示鲍曼不动杆菌阳性,脑脊液常规、生化示蛋白定性阳性(2+),微量蛋白 1.09 g/L,白细胞总数 21.0×106·L-1,氯化物 123.9 mmol/L, 葡萄糖 2.75 mmol/L。骨髓穿刺检查提示骨髓增生低下。先后予头孢派酮舒巴坦钠、头孢曲松、利奈唑胺、美罗培南、哌拉西林钠他唑巴坦钠抗感染治疗。患儿体温控制不佳,皮疹未见消退,凝血功能障碍,先后进行了4次血浆置换、2次血液滤过以清除炎症介质及免疫复合物等,并多次输注新鲜冰冻血浆改善凝血功能。

入院30 d后患儿体温逐渐稳定,全身皮疹消退并出现大量片状脱屑后皮损痊愈(图1-C、D)。但是,肝功能损害进行性加重,全身皮肤及巩膜重度黄染,血生化检查示ALT 3 417 U/L,AST 4 310 U/L,TB 283.5 μmol/L,直接胆红素(DB) 184.0 μmol/L,总胆汁酸(TBA) 561.6 μmol/L。入院35 d复查脑脊液及各项感染指标均未见明显异常,考虑药源性肝损可能,暂停使用华法林及抗生素等可疑致敏药物,同时积极护肝、利胆治疗,入院57 d后肝功能有所好转,复查ALT 1 934 U/L,AST 1 894 U/L,总胆红素(TB) 286.4 μmol/L,DB 196.6 μmol/L,TBA 488.9 μmol/L,予办理带药出院。

1.7 再次入院情况 出院后定期门诊随访,出院约1个月后门诊复查肝酶及胆红素仍未降至正常,ALT 664 U/L,AST 632 U/L,TB 238.4 μmol/L,DB 180.5 μmol/L,TBA 542.7 μmol/L,再次入院行肝穿刺病理活检,结果提示胆汁淤积性肝病(图3),继续护肝、利胆等对症处理,治疗18 d后肝功能明显好转,复查ALT 200 U/L,TB 107.8 μmol/L,DB 85.5 μmol/L,超声心动图示左冠状动脉前降支巨大瘤样病变(瘤体内径9.3 mm,Z值9.15),右冠状动脉小瘤样病变(瘤体内径3.9 mm,Z值3.63),凝血功能未见明显异常,再次予口服华法林,并办理出院。

注：A～B：光镜,苏木精-伊红染色(×10)；C:电镜,醋酸双氧铀-硝酸铅染色(×600)；D：电镜, 醋酸双氧铀-硝酸铅染色(×1 500)

2 讨论

川崎病是一种与免疫有关的急性非特异性血管炎综合征,多见于5岁以下的婴幼儿,一年四季均可发病。发病机制可能与超抗原介导了淋巴细胞激活及免疫应答引起全身血管炎性损伤有关。川崎病主要累及中、小动脉,尤其是冠状动脉,25%未接受治疗以及5%接受静脉滴注IVIG治疗的患儿出现冠状动脉瘤[1],严重者可并发冠状动脉血栓性闭塞,最终引发急性心肌缺血性梗死,甚至死亡。川崎病并巨大冠状动脉瘤患儿需长期联合使用阿司匹林及华法林抗凝治疗直至冠状动脉恢复正常。结合本例患儿临床表现及超声心动图结果,诊断“川崎病并冠状动脉瘤样病变(中-大型)”明确[2]。因患儿对阿司匹林过敏,只服用华法林抗凝治疗,并根据国际标准化比值(INR)及活化部分凝血活酶时间(APTT)调整用药剂量。然而,在用药过程中监测患儿肝功能持续异常,INR波动范围较大,予停用。定期复查超声心动图示冠状动脉巨大瘤样病变及血栓形成未见改善,此为本例治疗中的矛盾之处。

SJS是一种严重的急性皮肤黏膜特异性免疫反应,主要临床表现为手、足、背部皮肤严重渗出性多形性红斑、松弛性水疱、表皮广泛松解剥脱、皮肤黏膜溃疡及糜烂等,多伴发热及肝、肾等多脏器功能损害,部分患儿可能出现眼部长期并发症[3]。其发病通常与呼吸道感染(单纯疱疹病毒及肺炎支原体多见)和药物(非甾体抗炎药、磺胺类、抗癫痫药物最为常见)有关,临床诊断标准[4]：在特征性多形性皮疹(靶样环形红斑、斑丘疹、风疹块、大疱、紫癜等)的基础上合并以下三项中一项即可诊断SJS：(1)伴有两处或两处以上的黏膜损害；(2)皮肤有大疱形成及皮屑脱落达体表面积的10%～20%；(3)伴有明确的多脏器受累。疾病严重程度及预后可用病情严重程度评分(Severity of illness Score,SCORTEN)来判断[5]。本例患儿合并混合感染,予多种抗生素长期抗感染及自行使用中草药治疗过程中出现全身大面积皮肤黏膜损害伴严重肝功能不全,符合SJS诊断。SJS临床较少见,病情重,进展快,病死率高。一旦怀疑SJS,需尽早停用致敏药物以避免病情继续恶化,降低病死率。对于严重皮肤黏膜损害者,国内外多采用大剂量IVIG和(或)糖皮质激素治疗,并可早期经验性使用抗生素[6]。同时,支持治疗也尤为重要,包括足够的营养供给、局部护理、疼痛控制以及感染预防等,必要时可转入重症监护室或烧伤病房进一步治疗[7]。

川崎病和SJS均属于病因尚未完全明确的免疫相关性疾病,感染因素可能是共同病因之一。两者均好发于儿童,男性多于女性,均可表现为反复发热、皮肤黏膜损害及脏器功能受累,但同时罹患此两种疾病在国内、外均鲜见报道。川崎病主要危害是容易合并冠状动脉病变,同时可伴有支气管肺炎、肝功能不全、胆汁淤积、无菌性脑炎及休克等并发症。治疗目的是急性期控制全身血管炎性损伤,预防冠状动脉病变,改善预后。SJS发病急、病情重,合并脓毒血症、重症肺炎及巨噬细胞活化综合征等并发症严重时可威胁生命,及时的诊断和合理的治疗是提高救治成功率的关键所在。