芳香化酶抑制剂对绝经后激素受体阳性乳腺癌患者血脂影响的meta分析※

马香莲，霍兴发&，沈国双，王淼舟，刘 震，赵久达*

(青海大学附属医院，青海大学附属肿瘤医院，西宁 810001)

《美国国立综合癌症网络指南》和《圣加仑国际专家共识》[1，2]一致认为，绝经后妇女内分泌治疗首选第三代芳香化酶抑制剂(Aromatase inhibitor，AIs)，但未明确针对不同类型甾体AIs的使用人群，包括高海拔人群。本研究使用meta法分析AIs对绝经后激素受体阳性乳腺癌患者血脂的影响。

1.资料与方法

1.1 资料

纳入绝经后激素受体阳性乳腺癌患者。

1.2 方法

基于PRISMA法[3](Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses)开展相关研究。

1.2.1 文献检索

通过计算机在PubMed、Embase数据库检索、筛选相关数据。搜索仅限于英文文章，截至2021年1月。使用以下搜索词：“breast cancer”“breast neoplasms”“breast tumor”“adjuvant endocrine therapy”“postmenopausal women”“steroidal”“nonsteroidal”“exemestane or anastrozole or letrozole”“lipid profile”“triglyceride，cholesterol or LDL or HDL”。纳入标准：(1)绝经后乳腺癌患者；(2)接受不同AIs治疗的患者；(3)发生血脂异常的患者。排除标准：非随机临床试验研究对象，包括回顾性、观察性研究及荟萃分析对象等。

1.2.2 文献内容提取

主要提取临床研究名称、作者名称、年份以及发生血脂异常事件数等。

1.2.3 文献数据分析

首先总体分析了甾体和非甾体类AIs对绝经后激素受体阳性乳腺癌患者血脂的影响情况。分别对胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和HDL、LDL进行亚组分析，并且对比甾体和非甾体AIs对胆固醇和甘油三酯的影响。计算所有发生血脂异常的不良事件的优势比(Odds ratios，ORs)和95%的可信区间(confidence interval)。采用I2检验评估异质性，当P<0.10或I2>50%时，采用随机效应模型；P<0.10或I2>50%时，采用固定效应模型。P<0.05被认为是有显著意义的。所有的荟萃分析使用Review Manager 5.3软件。

2.结果

本研究共检索出62篇文献，依据纳入标准评估后排除59篇，最终有3篇文献[4，5，6]入选，共涉及15 074人，其中发生血脂异常者4 937人，见图1，其主要特征见表1。

表1 纳入meta分析者的主要特征

2.1 甾体和非甾体AIs对血脂的影响

使用甾体AIs药物治疗的乳腺癌者6 363人，其中发生血脂异常者1 802人；使用非甾体AIs药物治疗者8 711人，其中发生血脂异常者3 135人。结果显示，相比于非甾体AIs，甾体AIs发生血脂异常的风险相对较低(OR=0.83；95%CI：0.77～0.89；P<0.001)，见图2。

图1 文献检索图

图2 甾体和非甾体AIs对血脂的影响图

2.2 甾体和非甾体AIs对TG、TC、HDL、LDL的影响

在TG亚组中，使用甾体AIs药物者5 186人，其中发生TG异常者527人；使用非甾体AIs药物者6 361人，其中发生TG异常者965人。结果显示，相比于非甾体AIs，甾体AIs发生TG异常的风险相对较低(OR=0.81；95%CI：0.71～0.92；P= 0.001)，见图3。在TC亚组中，使用甾体AIs药物发生TC异常者1 407人；使用非甾体AIs药物发生TC异常者2 317人。结果显示，相比于非甾体AIs，甾体AIs发生TC异常的风险相对较低(OR=0.83；95%CI：0.76～0.91；P<0.001)，见图3。在HDL和LDL亚组中，乳腺癌患者使用甾体AIs相比于非甾体AIs无显著差异(OR=0.81；95%CI：0.57～1.16；P=0.25)，见图3。

图3 甾体和非甾体AIs的亚组分析图

2.3 依西美坦、阿那曲唑对血脂的影响

比对依西美坦、阿那曲唑对血脂的影响分析中共纳入2篇文献，其中使用依西美坦药物治疗者6 363人，使用阿那曲唑者9 868人。总体上，依西美坦相比于阿那曲唑发生血脂异常的风险更低(OR=0.82；95%CI：0.75～0.91；P<0.001)，见图4。在TG亚组，使用依西美坦发生TG异常者395人；使用阿那曲唑发生异常者467人。结果显示，相比于阿那曲唑，依西美坦没有显著降低发生TG异常的风险(OR=0.77；95%CI：0.56～1.06；P=0.10)，见图4。在TC亚组，使用依西美坦发生TC异常者1 275人；使用阿那曲唑发生异常者1 417人。结果显示，相比于阿那曲唑，依西美坦能够显著降低发生TC异常的风险(OR=0.83；95% CI，0.76～0.92；P<0.001)，见图4。

图4 依西美坦较阿那曲唑对血脂的影响图

2.4 依西美坦、来曲唑对血脂的影响

比对依西美坦、来曲唑对血脂的影响分析中共纳入2篇文献，其中使用依西美坦药物者2 850人，使用阿那曲唑药物者2 854人。总体上，依西美坦相比于来曲唑发生血脂异常的风险更低(OR=0.83；95%CI：0.74～0.93；P<0.001)，见图5。在TG亚组，使用依西美坦发生TG异常者447人；使用来曲唑治疗发生异常者498人。结果显示，相比于来曲唑，依西美坦显著降低发生TG异常的风险(OR=0.85；95%CI：0.72～1.00；P=0.04)，见图5。在TC亚组，使用依西美坦发生TC异常者830人；使用来曲唑发生异常者900人。结果显示，相比于来曲唑，依西美坦显著降低发生TC异常的风险(OR=0.82；95%CI：0.70～0.95；P<0.001)，见图5。

图5 依西美坦较来曲唑对血脂的影响图

3.讨论

在治疗中，不同甾体AIs的作用机制和药理学基础可导致不同的事件，如肌肉骨骼事件、心血管事件和血脂异常事件等。其中最明显的是血脂，脂蛋白按大小和密度可分为五类：乳糜微粒、极低密度脂蛋白、中密度脂蛋白、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白。甘油三酯主要是从体外摄取[7]。而胆固醇主要来自肝脏自身的合成，从动脉壁内的巨噬细胞中被清除，然后回到血液中，最后到达肝脏，在肝脏中，HDL转化为总胆固醇、甘油三酯[8]。目前，在随机对照试验中，血脂受到不同AIs的影响[4-6]。那么针对一些血脂异常患者，该如何选择哪一类AIs治疗是有争议的。故我们进行了不同的AIs对绝经后激素受体阳性乳腺癌患者血脂影响的meta分析，阐明使用不同AIs时对血脂的影响。

在以往发表的文献中还没有针对不同的AIs药物治疗乳腺癌患者发生血脂异常的meta分析报告。因此，我们首次针对不同AIs药物治疗时出现血脂异常情况开展分析研究。目前《美国国立综合癌症网络指南》和《圣加仑国际专家共识》已经明确使用AIs辅助治疗，但是选择何种甾体类AIs仍然存在争议。我们的meta分析结果显示，使用甾体类AIs对于发生血脂异常的风险更小；亚组分析中，对于TG和TC异常患者也是更推荐使用甾体类AIs。因此，对于血脂异常者，更推荐使用依西美坦。

对于绝经后乳腺癌的治疗，国内外指南[9]均推荐使用AIs治疗，能够明显降低5年的复发风险。绝经后的女性雌激素水平从生理上较中青年女性降低，根据雌激素生理特性，雌激素会影响脂肪形成，影响脂肪组织代谢，改变脂蛋白谱[10]，即会引起血脂升高。而绝经后乳腺癌患者接受治疗后雌激素水平进一步下降，影响体内血脂水平。目前大量临床证据证实：雄激素在动脉粥样硬化中具有保护作用；低雄激素浓度与心血管疾病风险增加密切相关[11]。而AIs的作用是阻止体内雄激素转化为雌激素，通过降低雌激素水平减少乳腺癌的复发转移率，但会加重血脂异常发生风险，导致心脑血管事件。

目前有关AIs类药物对血脂影响的大型研究较少，在MA27[5]的研究中，依西美坦对血脂的影响显著小于阿那曲唑；在王[12]等人的前瞻性队列研究中，使用甾体类AIs发生血脂异常风险更小，但因文中缺乏可提取数据，故未纳入meta分析中。目前有限的研究显示，甾体类AIs对血脂的影响较小。