不同质量浓度他克莫司治疗特发性膜性肾病的临床疗效观察

范立明, 黄远航, 钟先阳, 申萌, 童若宇, 童俊容

(中国人民解放军南部战区总医院 肾脏内科， 广东 广州 510010)

膜性肾病是目前临床上表现为肾病综合征患者常见病理类型[1]，以特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)为主，约 20%～40%IMN患者肾功能逐渐减退并可进入终末期肾病(end stage renal disease, ESRD).IMN的治疗上一直存在争议，争议的关注点在于激素及免疫抑制剂的应用方面，主要包括疗效及安全性问题[2].目前新型免疫抑制剂他克莫司(tacrolimus，TAC)被推荐为IMN的替代治疗方案，国内外均有报道，但存在观察时间不足、样本量偏少等问题.在IMN的治疗中需要定期测定其血药质量浓度，在临床上存在治疗过程中TAC用量不一，血药质量浓度没有统一标准，停药后复发率较高等问题[3].本文拟前瞻性分析不同质量浓度他克莫司治疗特发性膜性肾病临床疗效及预后的关系.

1 一般资料

选取2017年6月至2019年6月在本院住院诊断为肾病综合征，肾穿刺病理诊断为IMN，病理分期为膜性肾病Ⅱ～Ⅲ期患者66例作为研究对象.年龄21～64岁，其中男性31例，女性29例；年龄(43.48±7.36)岁；体质量指数(BMI)为(25.41±3.41)kg/m2；病程(2.08±0.52)年.

1.1 入组标准

①24 h尿蛋白定量>3.5 g，血浆白蛋白质量浓度<30 g/L，肾小球滤过率(GFR)≥60 mL/min/1.73 m2；②肾活检检查病理类型为膜性肾病Ⅱ～Ⅲ期；③除外继发性因素引起膜性肾病；④患者及其家属签署知情同意书.

1.2 排除标准

①恶性高血压(>200/130 mmHg)；②合并结核病、恶性肿瘤、慢性咳嗽、消化道溃疡、凝血功能异常的血液系统疾病等；③妊娠或哺乳期患者；④无法合作者，如精神病患者；⑤无复查资料，临床资料不完整，影响疗效判定者.

2 研究方法

2.1 治疗方法

入组患者均给予一般措施：包括预防危险因素、低盐、低蛋白饮食、调脂、降压等.TAC治疗方案：0.05～0.075 mg/kg/d，分2次口服，间隔时间12 h，服用1周后测他克莫司谷质量浓度，分为高质量浓度组(TAC谷质量浓度5～8 ng/mL)、低质量浓度组(TAC谷质量浓度3～5 ng/mL).血药质量浓度稳定患者之后每月查一次TAC谷质量浓度，血药质量浓度未达标时，每周查一次TAC谷质量浓度，根据谷质量浓度情况调整用量，疗程12个月；激素治疗方案：口服泼尼松0.5 mg/kg/d，8～12周后逐渐减量，每10 d减少原用量10%.

2.2 观察指标与方法

实验室指标：观察3、6、9、12月的客观指标变化.主要包括24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、血清肌酐、总胆固醇、甘油三酯、谷丙转氨酶、血糖水平等.

2.3 疗效评价

完全缓解：尿蛋白定量持续<0.3 g/24 h，血清白蛋白正常，肾功能正常；部分缓解：尿蛋白定量持续>0.3 g/24 h，但下降值超过基础值 50%以上，血清白蛋白上升，肾功能无变化；无效：未达到上述标准[3].

3 统计学处理

4 结果

4.1 一般资料

低质量浓度组血药谷质量浓度(4.0±1.6)ng/mL，共34例，其中男性18例，女性16例,年龄为(48.26±8.57)岁，高质量浓度组血药谷质量浓度(7.2±1.4)ng/mL，共32例，其中男性17例，女性15例,年龄为(47.53±8.67)岁.两组患者在年龄、性别及尿蛋白定量、血清白蛋白、血清肌酐、总胆固醇水平等方面差异无统计学意义(P>0.05)；两组血药质量浓度差异有统计学意义(P<0.05，表1).

4.2 两组患者治疗前后的客观指标变化情况

治疗3、6、9、12个月两组患者的24h蛋白尿定量较治疗前均明显降低(P<0.05)，但两组患者同期尿蛋白定量水平无统计学差异(P>0.05,图1)；血清白蛋白较治疗前均明显升高(P<0.05)，但两组患者同期血清白蛋白水平无统计学差异(P>0.05，图2).

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general data between the two groups

1)与治疗前比较，P<0.05；2)与对照组比较，P>0.051)Compared with the same group before treatment， P<0.05; 2)Compared with the control group before treatment， P>0.05

1)与治疗前比较，P<0.05；2)与对照组比较，P>0.051)Compared with the same group before treatment， P<0.05; 2)Compared with the control group before treatment， P>0.05

4.3 治疗效果比较

两组患者治疗12个月后，高质量浓度组缓解率高于低质量浓度组，但两组无统计学差异(P>0.05,表2).

表2 12个月时两组患者疗效比较Table 2 Comparison of curative effect between the two groups at the 12months n(%)

4.4 两组患者不良反应发生情况

高质量浓度组患者出现血糖升高3例、转氨酶升高2例、皮肤感染2例、肺部感染2例、手抖3例，不良反应发生率为37.50%；而低质量浓度组患者出现血糖升高1例，转氨酶升高2例，肺部感染1例，尿路感染1例，手抖2例，不良反应发生率为20.59%.高质量浓度组不良反应发生率高于低质量浓度组，但两组患者不良反应发生率无统计学差异(P>0.05，表3)

表3 两组不良反应发生情况

5 讨论

IMN是病理学诊断名词，是一种以肾小球基底膜上皮细胞下弥漫性免疫性复合物沉着，伴基底膜增厚为特征的肾脏疾病，临床表现为肾病综合征或无症状、非肾病范围的蛋白尿. 目前发病率逐年升高，是原发性肾小球疾病常见病理类型，病因不明、发病机制复杂、临床表现多样、患者预后有较大差异.30%～40%患者GFR在数年内逐渐下降至ESRD.其治疗时机、方案的选择等方面存在诸多争议和分歧[4-6].因此，寻找早期治疗方案有重要意义.2012年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南中明确指出不推荐 IMN 的初始治疗单一使用糖皮质激素，推荐 IMN 治疗首选方案为 Ponticelli 方案，即静脉注射/口服糖皮质激素及口服环磷酰胺(CTX)每月周期交替治疗.该方案为目前获得随机对照试验证据最多的 IMN 治疗方案，但在欧美等国的RCT中发现感染、性腺毒性、肿瘤等不良反应发生率高[2,7].目前新型免疫抑制剂TAC联合小剂量激素被 KDIGO指南推荐为IMN的替代治疗方案.TAC是一种新型的钙调神经磷酸酶抑制剂，其通过抑制抗原提取T细胞的活化、细胞因子的产生以及淋巴细胞增殖等达到强效抑制免疫作用.既往文献报道中国人群中，TAC联合小剂量泼尼松治疗IMN患者的部分缓解率可达65%～90%[8]，优于经典的甲泼尼龙联合 CTX 冲击治疗方案[9]，且耐受性较好,感染风险低[10].

对于有严重蛋白尿的IMN 患者，可早期试用TAC联合小剂量激素治疗，有望提高缓解率，但临床疗效的优越性还有待验证[11-12].TAC虽然在降尿蛋白方面疗效确切，使部分IMN患者获得临床受益，但同样存在停药后复发率高、慢性肾毒性、感染、类固醇糖尿病、患者依从性差等问题[13-14].指南并没有明确说明不同危险级别的IMN患者TAC的最适血药质量浓度.TAC属于治疗窗狭窄的药物，治疗剂量和中毒剂量非常接近，个体差异大[15-16]，在治疗过程中存在TAC用量不一，血药质量浓度没有统一标准，停药后复发率较高等问题.因此，对激素联合 TAC 治疗 IMN 患者的TAC起始剂量、疗效、安全性及治疗时间等问题等还有待进一步研究[3,17]. 2014年《中国成人肾病综合征免疫抑制治疗专家共识》建议采用最低剂量他克莫司或环孢素治疗IMN. 指南推荐TAC治疗质量浓度在5～10 ng/mL之间.本研究拟观察较窄质量浓度TAC治疗IMN的临床疗效，研究结果发现，低血药质量浓度组和高血药质量浓度组在升高血清白蛋白水平、降低24 h尿蛋白方面无统计学差异，在缓解率方面，高质量浓度组缓解率高于低质量浓度组，但两组无统计学差异(P>0.05)；不良反应方面，高质量浓度组不良反应发生率高于低质量浓度组，但两组患者不良反应发生率无统计学差异(P>0.05).既往研究提示，较低质量浓度TAC在治疗IMN方面可取得较好效果或在临床上取得缓解[17].这与本研究结果一致.TAC有一定的不良反应，包括感染、肝功能不全、血糖升高、手抖、消化道症状等[18]，且与血液质量浓度有关，较高血药质量浓度不良反应明显升高，同时又有个体差异[19]，这与本研究结果高质量浓度组不良反应发生率高于低质量浓度组一致.同时，TAC血药质量浓度又受多种因素影响，其中患者遗传学特征是重要因素之一[20-21]，其血药质量浓度可能会受到细胞色素P450(CYP)3A4、CYP3A5以及三磷酸腺苷结合盒转运子B亚家族成员1(ABCB1)活性的影响[22-23]，同时发现联用五酯胶囊可明显提高肾移植患者体内FK506的血药质量浓度[24-25].因此在治疗过程中，需要密切检测血药质量浓度，根据质量浓度情况及时调整用量.同时，由于基因多态性影响TAC体内代谢，必要时需要基因检测.

综上所述，推测较低的TAC血药质量浓度可以达到治疗IMN临床疗效.但本研究临床研究病例数有限、观察时间短，同时，由于TAC受到多种因素影响，临床上合适的血药质量浓度仍需要多中心、大样本量的前瞻性研究.