基于FAERS 的右美托咪定相关不良反应数据挖掘*

裴昱文，基 鹏，周灵妍，吴 斌，2，何治尧，2△，徐，2

（1. 四川大学华西医院，四川 成都 610041； 2. 四川大学华西药学院，四川 成都 610041）

右美托咪定为具有高度选择性的α2受体激动剂， 常用于抗焦虑、镇静和镇痛［1］，其选择性为传统α2受体激动剂可乐定的8 倍［2］，1999 年通过美国食品药物管理局（FDA）注册，2009 年在中国上市。右美托咪定对呼吸系统的影响很小，药品不良反应（ADR）主要表现为低血压、高血压和心动过缓［3］。右美托咪定可使患者进入类似自然睡眠、可唤醒的镇静状态，降低术后谵妄的风险［4］，近年来，其在催眠镇静领域的地位逐渐上升。FDA不良事件报告系统数据库（FAERS）包括FDA 收集的所有药品不良事件（ADE）信息和用药错误信息。由于FAERS 数据丰富且对公众免费开放，因此FAERS 常用于ADE 信号挖掘研究通过数据清洗，得到ADR 信号［5］。本研究中通过挖掘右美托咪定相关ADR 信号，为右美托咪定合理用药提供参考。现报道如下。

1 数据来源与处理

1.1 ADE 数据来源

右美托咪定ADR 报告来源于FEARS 数据库，其数据以美国信息交换标准代码Ⅱ（ASCⅡ）或XML 形式每季度上传。下载FEARS 数据库中2004 年第1 季度至2018 年第4 季度（共60 个季度）的ACSⅡ数据文件，对不良事件编码的所有术语、不良反应报告中的药物信息和患者人口统计信息中的数据进行统计、整理。

1.2 数据清洗

目前，自愿呈报系统（SRS）仍是ADE 监测的主要方法［6］，由于各ADR 报告者的知识背景、医学术语使用习惯不同，同一ADR 可能出现不同的甚至不规范的报告形式。采用《ICH 国际医学用语词典》（MedDRA 21.1）对FAERS 数据统一规整。采用美国Vanderbilt 大学开发的Medex_UIMA_1.3.7 系统对DRUG 表中药品名称进行标准 化 处 理。赋 予“Dexmedetomidine”RxCUI ＝ 48937，“Dexmedetomidine Hydrochloride”RxCUI ＝ 228054［7］。采用MedDRA 21.1 对REAC 表中ADE 首选语进行系统映射（如将首选语“Cardiac arrest”“Bradycardia”映射到SOC“Cardiac Disorders”）和翻译（如将“Cardiac arrest”“Bradycardia”“Cardiac Disorders”通过系统自动汉化为“心脏停搏”“心动过缓”“心脏器官疾病”）［7］。

1.3 数据分析

采用比值失衡测量法寻找潜在的ADR 信号，计算方法见表1。运用比例报告比值比（PRR）法和报告比值比（ROR）法检测信号，计算公式为：

PRR 法ADR 报告数≥3，PRR 计算值≥2，χ2≥4；ROR法ADR 报告数≥3，双侧检验95% CI 下限＞1。代表有“信号”产生，即目标药物与该ADR 存在相关性［8］。采用SPSS 20.0 统计学软件和Microsoft Excel 365 软件分析。

表1 比值失衡测量法四格表Tab.1 Fourfold table for disproportionality method

2 结果

2.1 ADR 报告情况及人口学特征

经过数据清洗，共得到ADR 报告记录9 289 249 条。其中，以右美托咪定为首要怀疑药物的ADR 报告852 例，涉及ADR 1 902 例次。ADR 发生患者中位年龄55 岁，平均48 岁；60 岁以上的老年人占28.87%；药师汇报141 例（16.55%）。详见表2。2004 年至2018 年，右美托咪定ADR 报告例数总体呈上升趋势，2016 年增加迅速。详见图1。美国和日本的ADR 报告例数远高于其他国家，我国累计上报17 例右美托咪定相关ADR 报告。详见图2。

表2 右美托咪定相关ADR 报告基本信息（n ＝852）Tab.2 Basic information of dextrometropidine－related ADR reports（n ＝852）

2.2 信号检测结果［6］

经ROR 法检测出129 个信号，经PRR 法检测出126 个信号。除“超说明书使用”“感染性肺炎”“高血压”3 个信号外，ROR 法与PRR 法检测出的信号重合。ADR主要集中在心脏器官疾病和全身性疾病及给药部位各种反应，发生频率排前3 的首选语分别为心动过缓、发热、低血压。详见表3。

2.3 合并用药

图1 2004 年至2018 年右美托咪定相关ADR 报告数量Fig.1 Reports cases of dextrometropidine－related ADR from 2004 to 2018

图2 右美托咪定相关ADR 报告数量排前10 的国家Fig.2 Top 10 countries in descending order of dexmedetomidinerelated ADRs reports

表3 发生频率排前50 的ADR（n ＝876）Tab.3 Top 50 ADRs in descending order of occurrence frequency（n ＝876）

ADR 报告中合并用药频率最高的药品种类为麻醉药及麻醉辅助用药，包括芬太尼（230 例）、丙泊酚（190 例）、咪达唑仑（173 例）、瑞芬太尼（49 例）、利多卡因（39 例）。右美托咪定相关ADR 合并用药排前10 的药物见图3。

3 讨论

3.1 时间及国家分布分析

右美托咪定ADR 报告例数总体呈上升趋势，特别是2016 年增长迅速；与2015 年相比，2016 年右美托咪定ADR 报告增长了2 倍（2015 年53 例，2016 年165例）。可见，相关人员对呈报右美托咪定ADR 的关注程度逐渐增加。由图2 可知，ADR 报告数量排前10 的国家中，美国（322 例）和日本（265 例）的报告例数远高于其他国家，分别占总例数的37.79%和31.10%。提示美国和日本对右美托咪定ADR 的重视程度可能高于其他国家，同时也警示其他国家应提高对右美托咪定安全性相关问题的关注［8］。

图3 右美托咪定相关ADR 报告数量排前10 的合并用药Fig.3 Top 10 dexmedetomidine－related ADRs reports in descending order of drug combination

3.2 ADR 分析

由表3 可知，涉及最多的SOC 为心脏器官疾病，共213 例，占发生频率排前50ADR 总量的24.32%（213／876），其中发生频率最高的ADR 为心动过缓。右美托咪定能产生典型的双相血流动力学反应，即在低血浆浓度时引起低血压，在高血浆浓度时引起高血压［3］。静脉注射右美托咪定会导致血浆药物浓度迅速升高，激活血管平滑肌中α2受体并引起周围血管收缩，使血压上升，影响压力感受器，导致心率反射性下降［9］。右美托咪定血药浓度降低，可激活血管内皮细胞中的α2受体，舒张血管，使血压下降［10－11］。因此，尤其是静脉输注时应密切监护患者的心率及血压。

3.3 合并用药分析

合并用药频率排前10 的药物以麻醉药为主。右美托咪定与麻醉剂、镇静剂、催眠药和阿片类药物合用可增强其疗效，联合用药时应适当降低其他药物剂量［12］。值得注意的是，右美托咪定与七氟醚联用时会导致血压下降，应当密切关注患者的血压变化。

3.4 特殊人群用药

由表2 可知，右美托咪定ADR 报告中，60 岁以上老年人约占29%。研究显示，高龄组患者（65 ～78 岁）相比于低龄组患者（45 ～64 岁）达到镇静状态所需的右美托咪定剂量更低。提示右美托咪定的镇静作用在老年人群体中更明显［13］。相较于健康人群，右美托咪定肝功能损伤患者群体往往表现出平均清除率下降和消除半衰期延长［14］。老年患者往往伴随肝功能损伤，因此应用右美托咪定时应酌情减少剂量，以减少或避免ADR 发生。

3.5 研究局限性

FEARS 数据来源于相关人员自愿呈报，可能因其主观原因导致ADR 漏报，影响信号计算的准确度和精确度；同时，FEARS 中存在部分指标数据缺失情况，使部分指标无法纳入所有ADR 进行研究。尽管本研究中提出老年人因潜在的肝功能损伤风险应当酌情减少右美托咪定剂量，但并未进一步探寻肝功能损伤与右美托咪定ADR 间的关系。虽然本研究能证明右美托咪定与ADR 间存在统计学关联，具有一定临床提示意义，但其与ADR 间的因果关系仍需进一步研究。