以急腹症起病的暴发性1型糖尿病一例

叶文慧 麦华超 陈文俊

患者，女，25岁，因“头晕伴腹痛3天，加重5小时”于2020年3月5日入院。患者入院前3天无明显诱因出现中下腹部疼痛，间断发作，程度较剧烈，伴恶心、呕吐胃内容物3次，伴低热，体温最高达37.5 ℃，无黄疸、腹泻、黑便，无阴道流血。入院前5小时上述症状加重。既往身体健康，无特殊病史。入院体格检查：T 36.8 ℃，R 28次/分，P 128次/分，Bp 128/59 mmHg，体重36 kg，BMI 15.37 kg/m2。神志清楚，急性痛苦面容，皮肤弹性差，心肺听诊未见明显异常，腹平软，中下腹轻压痛及反跳痛，未扪及包块。急诊查血常规：白细胞计数16.13×109/L(3.50～9.50×109/L，括号内为正常参考值范围，以下相同)，中性粒细胞百分比87.9%(40.0%～75.0%)。尿常规：葡萄糖(++++)，尿酮体(+++)。血气分析：pH 7.09(7.35～7.45)，二氧化碳分压93 mmHg(35～45 mmHg)，剩余碱-22.3 mmol/L(-3.0～+3.0 mmol/L)，碳酸氢盐5.7 mmol/L(21.4～27.5 mmol/L)，葡萄糖27.3 mmol/L(3.3～5.6 mmol/L)。血清脂肪酶995 U/L(23～300 U/L)，血清淀粉酶129 U/L(35～135 U/L)，尿淀粉酶650 U/L(0～450 U/L)。心电图示：窦性心动过速。腹部超声、妇科超声及阑尾超声检查均未见异常。全腹CT检查：1.急性胰腺炎(AP)改变；2.肝实质密度减低，脂肪肝/肝损害？3.肝右叶点状钙化灶。急诊拟“AP、糖尿病酮症酸中毒(DKA)”收入我科。实验室检查结果示：降钙素原2.05 ng/ml(0～0.10 ng/ml)、糖化血红蛋白(HbA1c)5.6%(3.6%～6.0%)，肝肾功能、心肌酶、血脂、血钙、甲状腺功能、糖类抗原(CA)199、癌胚抗原(CEA)正常，空腹胰岛素0.5 μU/ml(2.0～13.0 μU/ml)，空腹C肽0.03 ng/ml(0.78～5.19 ng/ml)。糖尿病自身抗体：胰岛素自身抗体(IAA)、胰岛细胞抗体(ICA)40KD、ICA 64KD、ICA 120KD、谷氨酸脱羧酶抗体(GAD)均为阴性。入院诊断：1.DKA；2.AP？给予患者抗感染、抑制胰液分泌、抑酸、大量补液、小剂量胰岛素静脉泵注、纠正电解质紊乱、维持酸碱平衡等治疗。入院后第2天复查空腹胰岛素4.2 μU/ml，空腹C肽0.01 ng/ml，人肠道病毒、单纯疱疹、柯萨奇病毒均为阴性。血清淀粉酶41 U/L，血清脂肪酶216 U/L，尿淀粉酶685 U/L。血气分析示：pH 7.41,二氧化碳分压38 mmHg，剩余碱-0.5 mmol/L，碳酸氢盐24.1 mmol/L，葡萄糖7.2 mmol/L。酸中毒纠正后降糖方案改为皮下注射胰岛素强化治疗(三餐前诺和锐4 U、4 U、4 U+睡前地特胰岛素3 U)。监测患者的血糖情况如下：早餐前血糖3.4～17.7 mmol/L，早餐后2 h血糖7.7～12.7 mmol/L，中餐前血糖5.7～12.2 mmol/L，中餐后2 h血糖4.2～14.7 mmol/L，晚餐前血糖7.3～12.9 mmol/L，晚餐后2 h血糖5.3～19.4 mmol/L，睡前血糖4.1～13.1 mmol/L。凌晨3时血糖3.2～15.9 mmol/L。住院第6天空腹C肽<0.01 ng/ml，第8天空腹C肽<0.01 ng/ml；住院第12天上腹部MRI检查：1.胰腺肿胀程度较前减轻；2.原脂肪肝未见明确显示。住院第13天行C肽释放试验显示胰岛功能仍未恢复(表1)。结合患者病史、临床表现和实验室检查结果，诊断为爆发性1型糖尿病(FT1DM)。出院治疗方案：三餐前诺和锐5U、6U、7U+睡前地特胰岛素2U。出院后半月随访结果示，早餐前血糖4.9～10.6 mmol/L，早餐后2 h血糖4.6～7.5 mmol/L，中餐前血糖4.9～5.6 mmol/L，中餐后2 h血糖3.5～12.3 mmol/L，晚餐前血糖8.9～12.8 mmol/L，晚餐后2 h血糖4.2～8.2 mmol/L，睡前血糖5.3～8.1 mmol/L。

表1 患者100 g馒头餐试验及血清C肽释放试验结果

讨 论

FT1DM属于1型糖尿病(T1DM)中的特发型(1B型)，由日本Imagawa等于2000年首次报道[1-2]，其病因和发病机制至今仍不明确。FT1DM起病急剧、进展迅猛，短期内患者血糖快速升高，可迅速出现DKA，预后凶险[3]。病理表现为大量胰岛β细胞、α细胞、胰腺外分泌细胞破坏，胰岛功能衰竭。其中妊娠相关FT1DM(PF)发生于妊娠中晚期，可导致胎死宫内等严重不良后果[4]。非妊娠期FT1DM起病临床表现多样，早期不易识别，极易误诊漏诊。

FT1DM的病因及发病机制目前考虑与遗传易感性、肠道病毒、自身免疫、C肽功能等多因素相关，发病以成人多见，妊娠中晚期及分娩后2周女性的发病率比一般人群高。Murase等[5]研究发现，亚洲人的FT1DM发病率比白种人高，在韩国及菲律宾均有发病报告，日本发病率最高，FT1DM在以糖尿病酮症、DKA为首发症状的T1DM中约占20%。我国成年人FT1DM发病率较低，为1.50%～5.45%[6]。

2012年日本糖尿病协会修订的FT1DM诊断标准为[7]：(1)高血糖症状出现后7天内发生糖尿病酮症或DKA(尿液/血清酮体高)；(2)首次检测随机葡萄糖≥16.0 mmol/L，且HbA1c<8.7%；(3)尿C肽排泄<10 μg/d或空腹C肽<0.3 ng/ml(<0.1 nmol/L)和餐后C肽<0.5 ng/ml(<0.17 nmol/L)。符合以上3项可诊断FT1DM。FT1DM的其他表现包括：(1)胰岛相关自身抗体(如GADAb)、胰岛相关抗原抗体和胰岛素抗体检测结果呈阴性；(2)自发病至开始胰岛素治疗时间为1～2周；(3)98%患者血清胰酶水平(淀粉酶、脂肪酶或弹性蛋白酶1)升高；(4)患者发病前有类似流感的症状或胃肠道症状；(5)可在妊娠期间或分娩后发病；(6)有报道与人类白细胞抗原(HLA) DRB1*04∶05-DQB1*04∶01相关[8]。

本例患者以急腹症表现就诊，发病初期血脂肪酶及尿淀粉酶升高、腹部CT检查显示脂肪肝、胰腺肿大，主要需与AP相鉴别。临床上符合以下3项标准中的2项即诊断为AP：(1)急性、突发持续剧烈的上腹部疼痛，可向背部放射；(2)血清淀粉酶和(或)脂肪酶活性≥正常参考值上限3倍；(3)增强CT或MRI呈AP典型影像学改变(胰腺水肿或胰周渗出积液)[9]。而本病例特点包括：(1)恶心、呕吐、腹痛症状持续时间短，无放射痛，症状较轻；(2)入院时测血糖水平高达27 mmol/L(>16.0 mmol/L)，且并发酮症酸中毒，但胰腺炎反应较轻；(3)纠正酮症酸中毒后腹痛等消化道症状迅速缓解，入院时胰腺肿大但未见出血、坏死，8天后复查MRI提示胰腺水肿较前减轻，未见脂肪肝表现；(4)糖尿病自身抗体阴性且HbA1c为5.6%；(5)胰岛功能极差，纠正酮症酸中毒后予皮下注射胰岛素强化治疗，血糖波动很大，提示胰岛β细胞严重破坏。以上特点均支持FT1DM诊断。本病例的血清淀粉酶一直在正常范围，血清脂肪酶及尿淀粉酶仅轻度升高，考虑为FT1DM起病早期患者胰腺外分泌组织中出现巨噬细胞、淋巴细胞浸润，造成胰酶非特异性轻度升高，同时高血糖、酮症酸中毒等严重代谢紊乱也导致血清胰酶升高[10]，但胰腺本身没有白细胞浸润、坏死、水肿或出血等AP改变。随着酮症酸中毒好转，胰淀粉酶在2～3周恢复正常，因此FT1DM患者胰酶轻度升高不支持AP的诊断[11]。既往文献报道，胰岛素缺乏时，外周脂肪组织的脂肪分解作用加强，使流向肝脏的游离脂肪酸增加，导致肝脏极低密度脂蛋白颗粒合成分泌增加；同时脂蛋白酶活性下降导致极低密度脂蛋白颗粒分解减少。这与本例患者入院当天CT检查显示肝脂肪样变性结果相一致[12]。

在血糖方面，FT1DM患者由于胰岛β细胞和α细胞显著减少，几乎丧失自身胰岛素分泌能力。本例患者住院13天C肽分泌量低至无法测出，提示自身分泌胰岛素能力极差，在接受胰岛素治疗时血糖波动非常大，且有反复夜间低血糖、胰岛素用量进行性增加现象，其原因可能是患者受外源性胰岛素诱导产生IAA，出现外源性胰岛素抗体综合征(EIAS)，外源性胰岛素和IAA为可逆性结合，夜间受pH改变解离，游离胰岛素增加，导致夜间低血糖[13]。而AP患者出现的血糖升高症状可随着胰腺炎治疗而好转，血糖可在2～4周逐渐恢复正常[14]，且无需持续依赖外源性胰岛素。

本病还需要与自身免疫性胰腺炎(AIP)相关性糖尿病相鉴别[15]。AIP是以IgG4相关免疫介导、胰腺肿大和胰管不规则狭窄为特征的慢性胰腺炎，合并消化系统症状腹痛、腹泻、消瘦等，可以血糖升高为首发症状，表现为胰岛素绝对缺乏及IAA、ICA、GADA抗体阴性。但AIP患者血清学特点为IgG4升高，血糖升高程度没有FT1DM高，发生酮症酸中毒的报道很少，经糖皮质激素治疗后可以改善病情。但目前关于AIP相关糖尿病和T1DM、T2DM之间鉴别诊断的研究较少，临床上有时难以区分，在保证安全基础上，可对疑诊AIP患者进行诊断性激素治疗2周后观察其胰腺肿大有无明显影像学改变。

综上，FT1DM属于T1DM中的1B亚型糖尿病，应在早期与经典T1DM相鉴别。目前该病病因不明，与遗传易感、自身免疫机制、肠道病毒等因素有关。以胰岛细胞短时间内大部分破坏衰竭、胰岛素绝对缺乏、血糖急剧升高、并发DKA、累及全身多器官为疾病特征。FT1DM起病急骤、病情进展快、预后凶险，临床表现多样，易误诊、漏诊。FT1DM患者起病初期可出现恶心、呕吐、腹痛及疑似AP的CT表现，对于疑似急腹症患者应特别注意诊断与鉴别诊断，完善血糖、尿酮体、淀粉酶检测十分重要和必要。一旦明确FT1DM诊断，应及时全力救治，否则患者可在短时间内出现全身多器官功能衰竭，甚至短期内死亡。