帕金森病中胰岛素抵抗的研究进展

袁笑

帕金森病(PD)是以黑质多巴胺能神经元进行性丢失为特征的年龄相关的神经退行性疾病，是一种致残性疾病，其病理机制尚未完全阐明，目前临床可选择的治疗药物不能阻止PD进展，只能缓解症状，造成了很大的社会经济负担[1-2]。胰岛素抵抗(IR)存在于2型糖尿病(T2DM)中，在细胞水平上被认为是T2DM的标志，与糖尿病前期病变有关，并最终导致T2DM发生[3]。而T2DM已被确定为PD的危险因素，与PD有共同的潜在病理机制[4]。研究发现，PD患者的大脑中出现了类似外周IR的过程，PD也可获益于治疗IR的药物。本文对PD中的IR相关研究进展进行综述。

一、IR

1.外周IR的定义与流行病学

胰岛素是一种由胰腺分泌的多肽，在调节外周组织的葡萄糖代谢中起重要作用。外周IR主要发生在肌肉、肝脏和脂肪组织这3个部位，是目标组织对胰岛素刺激产生的生物学反应受损。IR可进一步导致代谢综合征、非酒精性脂肪性肝病和T2DM[5-6]。IR会影响细胞对葡萄糖的摄取，导致β细胞胰岛素的代偿性增加和高胰岛素血症的产生[7]。内源性胰岛素水平升高会导致体重增加，继而加剧IR，这种恶性循环一直持续到胰岛β细胞活性不能再满足IR所产生的胰岛素需求，从而导致高血糖症。随着胰岛素需求和生产之间持续的不匹配，血糖水平上升至与T2DM一致的水平。临床上常用的反映IR的指标为IR指数(HOMA-IR)，HOMA-IR=空腹胰岛素(μIU/ml)×空腹葡萄糖(mg/dl)/405[8]。我国一项大型队列研究结果显示，在糖耐量正常的人群中，外周胰岛素抵抗占17.4%[9]。

2.大脑中胰岛素的来源和作用

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4.2 1961-2017年期间，天峻地区干旱经历了湿—干—湿—干—湿的变化，其中，20世纪60年代初期至70年代初期、80年代中期至90年代中期、21世纪00年代末期至10年代中期对应的是相对湿润的时间段，而70年代初期至80年代中期、90年代中期至21世纪00年代末期对应的是相对干旱的时间段。M-K检验结果表明，干湿突变年为1966年。

在PD患者脑中发现了与外周IR无关的脑IR，主要特点是脑组织中的胰岛素信号传导表现出严重异常，与同年龄对照组相比，PD患者主要表现为黑质致密部胰岛素受体mRNA显著丢失、IR增加、胰岛素代谢通路中分子[如胰岛素受体底物1(IRS1)和蛋白激酶B(AKT)]的激活降低[20]。一方面，IR通过引起葡萄糖摄取和氧化异常，减少糖原的合成，降低抑制脂质代谢的能力，从而导致葡萄糖代谢失衡(内皮屏障完整性破坏)。糖稳态异常会导致慢性高血糖，从而导致氧化应激。氧化应激反应通过激活小胶质细胞和反应性星形胶质细胞导致炎症反应，进而导致细胞损伤[21]。简而言之，在PD中，脑IR通过影响能量代谢最终导致多巴胺能细胞损伤。另一方面，PD的主要病理改变包括异常蛋白质聚集、线粒体功能障碍、氧化应激、谷氨酸毒性、钙负荷、胶质细胞功能损伤[22]。线粒体功能障碍、蛋白质处理不当和氧化应激是代谢异常的直接后果；氧化应激、谷氨酸毒性和钙负荷过多也可能引发能量缺乏，α-突触核蛋白沉积也会和IR形成恶性循环。在PD患者的尸检结果中可以发现，黑质致密部的多巴胺能神经元大量丢失，而腹侧被盖区和嗅球的多巴胺能神经元受到的影响较小，其原因可能正是黑质致密区的多巴胺能神经元具有更高的基础代谢率和更高的氧化应激。总之，相关研究结果显示能量代谢异常可能是PD患者的黑质区多巴胺能神经元易感性的原因[22]。

3.PD与脑IR

二、PD与IR

由于发病机制的相似性，IR的药物治疗和非药物治疗方法均可应用于PD，为PD治疗提供新的研究方向。

相关研究结果显示，在不伴T2DM的PD患者中发生外周IR的比例高达58.4%[17]。尽管其他研究报道显示PD患者的空腹血浆胰岛素水平与对照组比较无明显变化，但Sanchez等[18]研究发现，PD患者具有较低的空腹血浆胰岛素水平，这可能与老年PD患者的细胞衰老及β细胞功能受损有关。老年PD亚组患者空腹血浆胰岛淀粉样多肽升高，且IR越严重，非运动症状评分越高。另有临床试验研究显示，在排除了体重的影响后，PD患者伴IR的百分比比健康成年人高，且PD患者的内脏与皮下脂肪率较高[19],这一特征与IR相关。

T2DM是否增加PD风险仍是一个存在争论的问题。韩国一项队列研究显示，T2DM患者未来发生PD的风险显著增加[13]，但也有研究表明糖尿病并不增加患者发生PD的风险[14]。PD合并T2DM的患者临床表现更严重，包括更严重的轴向运动症状、更快的疾病进展和认知障碍[15]。一项针对72例PD患者的病例对照研究结果显示，PD合并T2DM的患者平均在12个月内出现运动并发症，而与药物治疗或其他疾病因素无关[16]。脑脊液中的tau蛋白(tau CSF)作为一种生物标志物，其水平在多种神经退行性疾病中升高并指示神经元丢失，是反映神经变性严重程度的非特异性标记。最近一项横断面研究结果发现，伴T2DM的PD患者tau CSF水平高于无T2DM的PD患者，这表明伴T2DM的PD患者的神经变性程度比单纯的PD患者严重[15]。

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2.PD与外周IR

脑脊液中胰岛素的含量远低于外周血，但二者的浓度变化是相关的，这说明大脑中大部分胰岛素都来自于外周血，且胰岛素可以穿过血脑屏障。也有研究认为，胰岛素可在大脑的神经元和胶质细胞中从头合成[10]。胰岛素受体在大脑的所有细胞类型中均有表达，其中嗅球、下丘脑、海马、大脑皮层、纹状体和小脑中的胰岛素受体密度最高。受体的广泛分布表明，胰岛素信号传导在大脑中具有重要而多样的作用[11]。大脑中胰岛素的作用为调节大脑的葡萄糖代谢，其通过影响能量代谢调节生殖能力，支持神经细胞的生长、分化和突触形成，在细胞凋亡、β淀粉样蛋白变性、氧化应激和局部缺血过程中保护神经细胞，调节神经系统电生理、某些神经递质的浓度和功能及调节记忆、认知等大脑功能[12]。

1.3 病例选择和分类 参照文献[9]方法对病例进行选择性分类：牛奶过敏病例：IgE水平＞15kUA/L或＜1岁儿童IgE水平超过5kUA/L入选本项研究对象。

脑IR的定义与外周IR类似，可定义为脑细胞对胰岛素的反应失败。由于胰岛素对神经元的生长和修复很重要，IR则使神经元一直处于受损的风险中，神经元的损伤可能会随着时间的推移而积累，并在最后阶段表现为神经退行性疾病。从机制上讲，这可能是由于胰岛素受体的下调，胰岛素受体无法结合胰岛素或胰岛素信号级联反应的错误激活所致。在细胞水平上，这种功能障碍可能表现与胰岛素受体信号转导途径的损伤。在功能上，脑IR可表现为大脑或外周的新陈代谢调节能力受损，或是认知和情绪反应受损[11]。

3.脑IR的定义

三、PD的IR治疗

1.PD与T2DM的流行病学联系

1.治疗IR药物在PD中的应用

胰岛素、二甲双胍、以艾塞那肽为代表的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂、以吡格列酮噻为代表的唑烷二酮类(TZDs)药物等治疗IR的药物都给PD研究者带来了希望[23]，但它们的实际疗效和预计并不完全一致。相关研究表明，连用4周的经鼻胰岛素治疗能够改善PD患者的运动症状，并有望保持其认知能力水平[24]；艾塞那肽对改善健康相关生活质量、非运动性症状、日常生活能力和心理结局的有效性尚不清楚[25]。二甲双胍的神经保护作用只有在动物模型上的报道，最新的Meta分析研究表明，二甲双胍暴露使PD的风险增加了66%，因此将二甲双胍作为患有PD或被认为具有PD高风险的糖尿病患者的一线治疗药物前，应仔细评估二甲双胍的风险-收益平衡；吡格列酮在2期试验中未能改变早期PD的进展，在回顾性队列研究中也未能表现出降低PD风险的作用[26]。而另一项研究结果表明，在糖尿病患者中，与仅使用二甲双胍比较，使用格列酮可降低患者发生PD的风险[27]。

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2.IR非药物治疗在PD中的应用

地中海饮食(MedDiet)已被证明可以改善IR[28]。MedDiet反映了1960年代初地中海人口的典型食物组合，它以蔬菜为基础，其特点是富含蔬菜、豆类、全麦面包和其他谷物、坚果和种子，以新鲜水果作为典型的甜点，以特级初榨橄榄油(EVOO)作为主要的脂肪来源，少量摄入鱼、家禽和蛋，较少摄入红肉和红酒。这种饮食方式的饱和脂肪含量低且富含维生素、类胡萝卜素、不饱和脂肪酸及各种生物活性的植物来源的酚类化合物，具有抗氧化和抗炎的特性。相关研究结果指出，PD也可获益于MedDiet，坚持MedDiet可降低老年人群患PD的风险，显著改善PD患者的认知[29]。这为PD患者的饮食建议提供了一个参考。

IR与PD的发病机制有许多共同的地方，本文综述了PD中存在的外周IR与脑IR，但对中国PD患者中外周IR与脑IR相关性的临床和基础研究仍较少，未来的研究应集中在PD患者脑脊液和外周血中胰岛素信号通路的代谢组学变化与相关性方面，争取早日将更多的IR治疗药物和方法应用于PD的临床治疗。