程序性细胞死亡蛋白1抑制剂治疗复发/难治淋巴瘤的研究进展

范潞艳 张伟华

淋巴瘤为起源于淋巴结或其他淋巴组织的血液系统恶性肿瘤，目前治疗复发/难治淋巴瘤的临床试验药物繁多，程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抑制剂即为目前正在进行的临床试验药物之一。美国食品药品监督管理局于2016年、2017年分别批准nivolumab、pembrolizumab治疗经典型霍奇金淋巴瘤(cHL),后又批准pembrolizumab治疗原发纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBL),我国于2018年12月27日上市了第一个治疗cHL的PD-1抑制剂——信迪利单抗注射液(sintilimab).我们现对淋巴瘤细胞PD-1/程序性细胞死亡蛋白配体(PD-Ls)表达、PD-1抑制剂作用机制及临床疗效、不良反应进行综述。

一、淋巴瘤细胞PD-1/PD-Ls表达

2018年诺贝尔医学奖被授予两位免疫学家,表彰其在“抑制免疫负调节治疗癌症”方面的贡献,其中具有淋巴T细胞“刹车”功能的PD-1由Tasuku Honjo于1992年发现。PD-1有两个配体——PD-L1和PD-L2,PD-L1由陈列平于1999年在肿瘤细胞表面发现,直到2000年之后才由Gordon Freeman发现了PD-L2。PD-1是表达在T淋巴细胞表面的一种免疫抑制性跨膜蛋白,肿瘤细胞能够表达PD-L1/L2,且PD-L1比PD-L2表达更为广泛[1]。多种淋巴瘤均有PD-1/Ls表达,不同淋巴瘤表达程度不同[2]。Geng等[3]使用PD-1抑制剂治疗复发/难治淋巴瘤的研究结果显示，PD-L1阳性组的总反应率(ORR)、完全缓解率(CRR)、6个月无进展生存率(PFSR)、总生存率(OSR)均高于PD-L1阴性组,提示PD-1/PD-Ls表达可能影响治疗效果。影响PD-1/PD-Ls表达原因之一为染色体9p24.1区域包含编码PD-1配体的基因,70%的PMBL和30%的cHL有染色体9p24.1扩增[4]。此外还与Toll样受体4(TLR4)、EB病毒、活化蛋白-1(AP-1)、CIITA基因重排、细胞因子等有关[2,5-6]。

二、PD-1抑制剂作用机制

病理情况下,PD-1/PD-Ls为肿瘤免疫抑制通路之一,PD-1与其配体结合后,一方面诱导T淋巴细胞失能、耗竭、凋亡和减少细胞因子产生,使患者体内存在的内源性抗肿瘤免疫反应失效,从而导致免疫逃逸；另一方面，增强肿瘤细胞对促凋亡信号的抵抗力、激活肿瘤细胞内的致癌信号通路(如细胞外调节蛋白激酶(ERK)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、苏氨酸蛋白激酶(AKT)/mTOR等)、促进肿瘤细胞增殖,还会使肿瘤耐药、治疗失败[7-9]。PD-1抑制剂与T淋巴细胞上的PD-1结合后,阻止PD-1与其配体结合,同时还会增强肿瘤特异性中央记忆型T淋巴细胞转移,增加肿瘤中的CD8+T淋巴细胞数量[10],促进T淋巴细胞活化而发挥抗肿瘤作用。有效的PD-1抑制剂治疗,除了T细胞,还需要树突状细胞及γ干扰素(IFN-γ)、白细胞介素-12(IL-12)的参与[11]。Poggio等[12]认为在T淋巴细胞非霍奇金淋巴瘤(T-NHL)中,PD-1抑制剂治疗前需要考虑肿瘤微环境、PD-1基因缺失和T细胞受体(TCR)致癌性改变。Verma等[13]发现未被抗原激活或激活不充分的CD8细胞行PD-1阻断会产生无功能的CD38高表达的PD-1+CD38hiCD8+细胞,使T淋巴细胞受体信号出错,无法对肿瘤抗原再刺激作出应答,而在PD-1阻断前使用癌症疫苗充分激活T淋巴细胞可逆转耐药性。此外,PD-1抑制剂治疗成功与否还与肿瘤异质性高低等有关[14]。

三、临床疗效

1.足量PD-1抑制剂单药治疗

国内外进行了大量研究证明足量PD-1抑制剂(200 mg、2 mg/kg、3 mg/kg,2或3周1次)单药治疗复发/难治淋巴瘤的疗效，其中纳入对象全部为我国患者的研究有3项，为sintilimab[15]、tislelizumab[16]、camrelizumab[17],ORR分别为80%、87.1%、76%,CRR分别为34%、62.9%、28.0%。而国外研究较多的为nivolumab和pembrolizumab,在对二者进行的一项Meta分析结果显示,nivolumab治疗复发/难治淋巴瘤的ORR、6个月PFSR、6个月OSR分别为64%、77%、98%,pembrolizumab为53%、72%、96%。且数据分析发现,nivolumab和pembrolizumab的疗效无明显差异，但对HL的疗效优于NHL[18]。

2.小剂量PD-1抑制剂单药治疗

为降低PD-1抑制剂的不良反应、减轻患者的经济负担,也有研究探索小剂量药物的疗效。有学者采用nivolumab(40 mg,约0.55 mg/kg,2周1次)治疗1例难治cHL伴免疫性血小板减少性紫癜(ITP)患者,激素联合nivolumab治疗4个周期后行正电子发射型计算机断层扫描显像(PET-CT)检查示患者达到代谢学CR[19]。在另一项采用nivolumab(40 mg,2周1次)治疗3例NK/T细胞淋巴瘤患者的研究中,1例患者达到临床部分缓解(PR),1例达到放射学CR,1例达到病理学CR[20]。Kwong等[21]报道了1例cHL患者经pembrolizumab(100 mg,3周1次)治疗后达到CR,停药8个月后复发,再次使用原剂量治疗15次后仍能达到影像学和分子学缓解。因此，对于基础状态差或不能耐受足量PD-1抑制剂治疗的患者可以尝试联合其他药物或小剂量治疗。

3.PD-1抑制剂与其他药物联合治疗

基础研究发现,肿瘤发病机制复杂,是一个多步骤、多基因累积改变的过程,除PD-1/PD-Ls等免疫抑制通路外,肿瘤细胞还表达各种抗原,如CD20、CD30等。临床研究发现PD-1抑制剂单药治疗cHL的CRR为20%～30%[22],治疗NHL的ORR为30.77%[18]。为更好地提高疗效,临床正在尝试与其他药物联合治疗cHL。

(1)与其他免疫疗法联合：Cao等[23]报道了采用CD19嵌合抗原受体T淋巴细胞(CD19-CAR-T细胞)联合nivolumab治疗11例B细胞NHL(B-NHL)患者,其ORR为81.81%,CRR为45.45%。Chong等[24]报道了1例难治弥漫大B细胞淋巴瘤患者,在给予自体CD19-CAR-T细胞治疗26天后出现疾病进展,后予以pembrolizumab(2 mg/kg,3周1次)治疗,疗效显著。王嘉等[25]对1例滤泡淋巴瘤患者输注CD19-CAR-T细胞,次日给予nivolumab(1.5 mg/kg)治疗后疾病缓解。

(2)与去甲基化药物联合：Nie等[22]研究发现，PD-1抑制剂联合低剂量地西他滨较单用PD-1抑制剂治疗可提高复发/难治cHL患者的CRR，缩短达到CR的时间及逆转PD-1抑制剂耐药。在该研究中,一组患者单用PD-1抑制剂camrelizumab(200 mg),另一组采用地西他滨(10 mg/d,第1～5天)联合camrelizumab(200 mg,第8天)治疗,3周1次。结果显示，在既往未使用过PD-1抑制剂治疗的患者中,PD-1抑制剂单药和联合治疗的CRR分别为32%、71%,ORR分别为90%、95%,达到CR所需中位时间分别为5.67个月、2.85个月；曾接受过PD-1抑制剂治疗患者(原发耐药、复发或疾病进展)使用联合治疗的CRR、PRR分别为28%、24%。

(3)与CD20抗体联合：Westin等[26]通过采用PD-1抑制剂pidilizumab联合CD20抗体利妥昔单抗治疗复发滤泡淋巴瘤,发现对利妥昔单抗敏感患者(曾单药或联合使用利妥昔单抗达到CR/PR并持续>6个月)在疾病复发后，使用PD-1抑制剂联合利妥昔单抗治疗后的ORR为66%，CRR为52%,疗效优于单用利妥昔单抗ORR(40%)和CRR(11%)；但另有一项研究结果显示，单用PD-1抑制剂治疗复发/难治NHL的ORR也仅为30.77%[18]，远低于66%。

(4)与CD30抗体联合：一项1/2期nivolumab联合CD30抗体本妥昔单抗(BV)治疗复发/难治HL中期研究报告显示，给予患者BV(1.8 mg/kg)和nivolumab(3 mg/kg,3周1次)共4个周期治疗,结果ORR为82%、CRR为61%[27]。另一项研究报道了治疗复发/难治PMBL的效果,ORR为73%、CRR为37%[28],疗效优于单用PD-1抑制剂、CD30抗体单抗。

(5)与放疗联合：Forceville等[29]采用nivolumab联合放疗治疗2例复发cHL患者,结果显示，患者先接受局部放疗,后采用nivolumab(3 mg/kg,2周1次)治疗获得CR。在另一项研究中，2例患者先接受放疗、后采用nivolumab治疗,1例患者先进行2个周期nivolumab治疗、后nivolumab治疗和放疗同时进行,3例患者均获得CR[30]。由于目前相关研究较少，放疗剂量及免疫治疗时机还有待进一步明确。

四、PD-1抑制剂的不良反应

PD-1抑制剂常见的不良反应主要为1～2级,患者总体耐受性好,不良反应较轻,现总结如下：(1)治疗相关常见不良反应:疲劳(14.91%)、皮疹(14.8%)、发热(13%)、咳嗽(11.56%)、瘙痒(10.81%)、恶心(10.16%)及腹泻(9.65%)、食欲减退(7.01%)等[18]。(2)治疗相关严重不良反应:中性粒细胞减少(4.79%)是最常见的≥3级不良反应，其次是肺炎(3.58%)、皮疹(3.38%)、白细胞减少(3.31%)等[18]。(3)免疫相关不良反应:包括皮疹、甲状腺功能减退、胃肠疾病、肝脏疾病、肺部疾病、超敏反应等[3]。

综上所述,PD-1抑制剂治疗复发/难治淋巴瘤的总体疗效较好、不良反应较轻,但仍有部分患者未能达到CR/PR,如何更好地提高疗效、减少不良反应及减轻经济负担,仍有待大量的基础及临床研究进一步探讨。