成人胃肠道疾病与病毒感染

安萍 于红刚

病毒感染是胃肠道感染性疾病的常见原因之一。随着新型冠状病毒肺炎(COVID-19，简称新冠肺炎)的暴发，病毒感染与胃肠道疾病的相关性再次引起学者的广泛关注。目前认为，Epstein-Barr病毒(EBV)与胃癌的发病相关，EBV与巨细胞病毒(CMV)作为肠道感染病因均参与炎症性肠病(IBD)的病情变化。本文对EBV、CMV及新型冠状病毒与胃肠道疾病关系的研究进展进行分析论述。

一、EBV

EBV是一种普遍存在的人类单纯疱疹病毒，又称4型人类疱疹病毒[1]。EBV主要感染B淋巴细胞，在某些情况下也可感染T淋巴细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)和上皮细胞[2]。急性感染患者可以发热、咽峡炎、淋巴结肿大为主要临床表现。初次感染后，EBV即在宿主B淋巴细胞中永久潜伏，多数形成无症状的隐性感染，EBV处于休眠状态[3]。潜伏EBV可在免疫功能低下时被再激活，产生病毒复制，形成病毒血症，引起相应的临床症状[4]。EBV感染表现多样，包括传染性单核细胞增多症、吞噬性淋巴细胞组织细胞增多症和淋巴增生性疾病[5]。

1.EBV与胃癌

EBV是最早被发现的致癌病毒，与多种恶性肿瘤如Burkitt淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤及鼻咽癌等的发生有关，约占所有人类恶性肿瘤的1.8%[6]。1990年代初，Burke等[7]发现并提出EBV与胃淋巴上皮瘤样癌胃癌(LLGC)的发病相关。Shibata等[8]在胃腺癌细胞及癌旁异常上皮细胞中检测出EBV后，大量研究证实了EBV在胃癌发生中的重要作用。

目前，EBV相关胃癌的发病机制仍未明确。一般认为，病毒所致宿主基因组异常、EBV基因编码癌蛋白对细胞致癌途径的影响均可导致胃癌的发生[9]。多数患者在EBV相关胃癌发生前处于EBV潜伏感染状态，高表达EB病毒核抗原1(EBNA1)、EB病毒编码的小RNA(EBER)、Bam HI-A片段转录产物(BART)和BART miRNA，而在40%的患者中可检测到潜伏膜蛋白2A(LMP2A)[10]。有证据表明，EBV潜伏感染致其潜伏基因的表达可引发宿主基因组异常，如DNA甲基化异常等[11]。EBV感染诊断的金标准是组织学原位杂交检测EBV编码的小RNA-1(EBER1)。Tavakoli等[1]对来自26个国家的20 361例胃癌患者的EBV感染情况进行Meta分析，结果显示，胃癌患者EBV的感染率为8.77%，且EBV感染与胃癌的发生风险密切相关。

EBV相关胃癌根据癌症基因组图谱分为4种亚型：EBV阳性胃癌(9%)、微卫星不稳定胃癌(22%)、遗传稳定胃癌(20%)和染色体不稳定胃癌(50%)。新型的免疫制剂可能对EBV阳性和微卫星不稳定胃癌有效[12]。EBV相关胃癌缺乏特异性临床表现。男性和60岁以下患者EBV相关胃癌的发病率较高[13]；多发生于胃底和胃体，表现为新生物或溃疡，并伴有淋巴细胞浸润，易向黏膜下层侵犯，而淋巴结转移风险较低[1]。

2.EBV与肠道感染

肠道富含淋巴组织，是EBV感染的好发部位。姜支农等[14]将EBV感染性肠道疾病分为6类，即EBV隐性感染、急性EBV感染性肠炎、慢性活动性EBV感染(伴有系统性症状)、肠道局限性EBV感染不伴系统性症状(多数为机会性感染)、肠道EBV感染伴噬血细胞综合征和肠道EBV相关恶性肿瘤。其中，活动性肠道EBV感染可引起肠道淋巴组织增生、淋巴结肿大、肝脾肿大等。肠道慢性活动性EBV感染应与炎症性肠病(IBD)相鉴别。两者在内镜和病理表现方面相似，但EBV感染性肠炎除有系统性症状外，脓血便及里急后重等直肠刺激症状较为少见。

IBD是一种主要影响胃肠道的自身免疫性疾病，由于免疫功能障碍和免疫抑制治疗，其机会性感染(包括EBV)风险较高。IBD患者使用免疫抑制剂(如硫唑嘌呤)可增加EBV感染后淋巴瘤的发生风险[15]。肠道机会感染可加重IBD相关症状，导致黏膜损害加重，应予以重视。虽然Dimitroulia等[16]认为EBV感染与IBD患者的病程、疾病活动情况无显著相关性，但Ciccocioppo等[17]研究表明，难治性IBD患者黏膜EBV和(或)CMV载量均高于非难治性IBD患者，提示肠道病毒感染是难治性IBD的重要原因。Li等[18]对我国IBD患者的肠道EBV感染情况进行分析结果显示，IBD患者的肠道EBV平均感染率为33.3%，其中中度与重度活动期患者的感染率分别为32.73%和75.00%。EBV病毒载量与病情活动程度相关。年龄是IBD患者感染EBV的另一项危险因素，有资料显示，患者每增加1岁，肠道EBV感染风险将增加3.7%[19]。赵丹丹等[20]对239例溃疡性结肠炎(UC)患者进行血清EBV DNA检测，发现其中43例存在病毒血症，而吸烟史、硫唑嘌呤与6-巯基嘌呤(6-MP)治疗史是UC伴发EBV血症的危险因素。此外，抗肿瘤坏死因子-α(TNF-α)制剂治疗、全身或局部应用糖皮质激素也是增加肠道EBV感染的因素[21]。

二、CMV

CMV属疱疹病毒科双链DNA病毒，成人感染率高，血清阳性率为40%～100%[22]。初次感染多为无症状的潜伏感染或表现为传染性单核细胞增多综合征。当机体的免疫功能低下时，CMV再激活导致相关疾病。除视网膜外，结肠是CMV潜伏和病毒再激活的主要部位。虽然人群中CMV感染率较高，但CMV结肠炎发病率较低，常见于免疫功能低下者(如器官移植或造血干细胞移植受者、HIV感染者及应用免疫抑制治疗者)[23]。CMV结肠炎的发病机制尚不清楚。一般认为，CMV在血管内皮细胞中复制可导致血管炎，形成微血栓和局部溃疡，从而诱发结肠炎。此外，CMV可破坏肠上皮间的紧密连接，引起肠菌易位，诱发肠道炎症。

CMV感染是IBD最易合并的机会感染之一，可导致患者病情加重、治疗应答欠佳，甚至增加手术及死亡风险。CMV感染多见于UC患者，且与病情严重程度相关。在中重度UC成年患者中，CMV感染率为25%～30%，明显高于轻度UC患者。虽然儿童患者肠黏膜CMV检测率低于成年患者[24]，但CMV感染对IBD病情进展的影响与成年患者相似[25-26]。CMV激活促进结肠黏膜炎症引起UC复发，加重黏膜破坏，缩短临床缓解时间。UC所致肠黏膜屏障破坏和肠道菌群失调是促进肠道CMV激活的重要原因。UC患者肠道炎症和免疫异常，产生多种炎症因子，如TNF-α、白细胞介素(IL)-6和IL-23等。其中TNF-α可募集含有潜伏CMV病毒的单核细胞至肠道，使其分化为巨噬细胞后产生CMV病毒颗粒[27-28]。此外，TNF-α与相应受体结合激活蛋白激酶C和核因子κB(NF-κB)通路，刺激极早期(IE)基因转录，导致CMV病毒复制[29]。IBD患者感染CMV缺乏特异性临床表现，可表现为系统性症状，如发热、颈部淋巴结肿大和脾肿大，在肠道可导致病情加重，病变范围进展，常累及全结肠或右半结肠，导致黏膜溃疡、出血，增加穿孔风险。

三、新型冠状病毒

全球大流行的新冠肺炎是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)引起的呼吸道高度传染性疾病。新型冠状病毒具有人传人的特点，其主要传播途径为飞沫传播，也可通过接触传播[30]。新冠肺炎患者及病毒携带者是主要传染源。由于人类对该病毒缺乏免疫，新冠肺炎已在全球范围内迅猛传播，对世界各国均造成了巨大影响。

新冠肺炎患者起病常以发热、乏力、干咳为主要表现，可伴有鼻塞、流涕、腹泻等症状。重型患者则出现呼吸困难，甚至进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、多器官功能衰竭等。而无症状病毒携带者也具有传染性，是病毒传播的重要隐性传染源[31]。

除上述表现外，新冠肺炎患者常出现消化道症状，如恶心呕吐、食欲下降、腹泻及腹痛等[32]。研究显示，20%的新冠肺炎患者出现消化道症状，而多达50%的患者出现肝脏受累[33]。部分新冠患者则以消化道表现为首发症状。因此，及早识别以消化系统等肺外表现为主的非典型症状，对于新冠肺炎患者早发现、早隔离、早诊断、早治疗的防疫决策至关重要。

目前认为，血管紧张素转化酶2(ACE2)和二肽基肽酶-4(DPP-4)是新型冠状病毒和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)的宿主受体[34]。ACE2是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的组成部分，在肺泡上皮细胞中高表达。新型冠状病毒可通过ACE2进入宿主细胞，导致呼吸道炎症与损害[35]。虽然呼吸系统是新型冠状病毒的主要攻击靶点，但在消化道(除食道和胆道外)也含有大量ACE2受体，尤其高表达于回肠和结肠上皮细胞。因此，胃肠道是新型冠状病毒侵入人体的潜在途径。此外，肠道高表达的跨膜丝氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)可调控S蛋白的裂解和摄取，干扰其与受体细胞的结合，抑制其抗炎作用[36]。

迄今为止虽仍缺乏新型冠状病毒经粪-口传播的直接证据，但最新研究表明，近50%新冠肺炎患者粪便中可检测出大量病毒RNA，因此，粪-口传播仍为新型冠状病毒传播的潜在途径[37]。值得注意的是，即使新冠肺炎患者的呼吸道样本中病毒RNA检测结果为阴性，其粪便中仍可检测出病毒核酸[38]。因此，医护人员在收集患者粪便样本和进行消化道内镜检查时需加强防护。

研究显示，IBD患者的肠道黏膜炎症破坏时ACE2受体表达增加[33]。因此，新型冠状病毒能否通过ACE2受体增加IBD患者的感染风险已成为消化学界十分关注的问题。目前认为，年龄、吸烟和疾病活动度是IBD患者感染新型冠状病毒的危险因素[39]。流行病学虽未显示IBD患者出现大规模新型冠状病毒感染情况，但使用免疫抑制剂及大剂量激素仍是IBD患者感染新型冠状病毒的高危因素。由于新冠肺炎疫情的迅速有效控制，我国IBD患者的新型冠状病毒感染率极低。疫情期间对IBD患者的管理将为今后可能的疫情爆发期间IBD患者的防护提供有价值的借鉴[40]。虽然目前尚未显示新型冠状病毒对IBD患者有明显影响，但仍需长期随访观察。目前认为未感染新型冠状病毒的IBD患者可继续使用5-氨基水杨酸、免疫抑制剂及生物制剂，但应尽量避免使用大剂量激素用；而对于感染新型冠状病毒的IBD患者则应停止使用激素、免疫抑制剂和生物制剂，直至病毒被清除[41]。

综上所述，病毒感染(EBV、CMV)参与胃肠道疾病的发病，其感染与胃肠道基础疾病的病情发展相关，临床上应予以重视。新型冠状病毒感染患者常伴有胃肠道症状，其在胃肠道中的感染、定植及传播途径仍需进一步研究与观察。