沙库巴曲缬沙坦在慢性心力衰竭患者治疗中的应用效果

雷丽，陈红

(中国人民解放军联勤保障部队第九八八医院 心血管内科，河南 郑州 450000)

心力衰竭是指多种原因导致的心脏结构或功能障碍，进而引发一系列复杂临床综合征，患者临床表现为乏力、呼吸困难、下肢水肿、肺淤血等[1]。近年来，随着对心力衰竭的不断深入研究，临床治疗慢性心力衰竭的措施不再局限于利尿、强心、扩血管等，逐渐发展为以神经内分泌抑制为主的长期修复性策略。沙库巴曲缬沙坦是首个血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂，属于新型抗心力衰竭药物，临床已证实其可降低心力衰竭患者的死亡风险[2]。神经内分泌系统与炎症机制均在心力衰竭发生发展中发挥着关键作用。本研究探讨沙库巴曲缬沙坦在慢性心力衰竭患者治疗中的应用效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年6月至2020年3月中国人民解放军联勤保障部队第九八八医院收治的120例慢性心力衰竭患者。纳入标准：(1)确诊为慢性心力衰竭[3]；(2)年龄为20～80岁；(3)纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级；(4)临床病例资料完整。排除标准：(1)对沙库巴曲缬沙坦过敏；(2)有先天性心脏病史，并发急性心力衰竭或心肌梗死；(3)严重心、肝、肾功能不全；(4)合并恶性心律失常或恶性肿瘤；(5)难以配合治疗或中途放弃治疗，治疗6个月期间失访。本研究经中国人民解放军联勤保障部队第九八八医院医学伦理委员会批准通过。患者及家属签署知情同意书。按随机数表法将患者分为对照组和观察组，各60例。对照组：男32例，女28例；平均年龄(63.54±6.10)岁；平均病程(6.60±1.71)a；心功能分级Ⅱ级15例，Ⅲ级35例，Ⅳ级10例。观察组：男35例，女25例；平均年龄(62.47±6.32)岁；平均病程(6.85±1.62)a；心功能Ⅱ级13例，Ⅲ级33例，Ⅳ级14例。两组性别、年龄、心功能分级比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法给予对照组患者常规治疗与护理，包括常规用药管理、卧床休息、低盐饮食指导、吸氧等，在无禁忌证前提下使用β受体阻断剂、利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂、扩血管药物治疗，根据患者病情合理调整治疗方案。观察组将常规治疗方案中的ACEI或血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂替换为沙库巴曲缬沙坦(Novartis Pharma Stein AG，国药准字J20190001)，口服，每次50 mg，每日2次，依据血压等情况调整剂量，调至目标剂量为每次200 mg，每日2次。口服沙库巴曲缬沙坦前需停用ACEI或血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂36 h。6周为1个疗程。治疗期间若患者无入院需求则每隔2个月电话随访1次，嘱患者治疗6个月后回院随访复查。

1.3 观察指标

1.3.1临床疗效 根据患者临床表现、心功能分级等评估疗效。显效：心力衰竭症状显著改善，心功能改善2级以上。有效：心力衰竭症状有改善，心功能改善1级以上。无效：症状未见改善甚至病情加重。总有效率为显效率与有效率之和。

1.3.2心功能 分别于治疗前后采用彩色多普勒超声检查患者的左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左心室收缩末期内径(left ventricular end-systolic diameter，LVESD)及左心室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)。

1.3.3血清学指标 抽取患者晨起空腹外周静脉血5 mL，离心取上清液，分别于治疗前后采用酶联免疫吸附法检测血清人可溶性CD40配体(soluble CD40 ligand，sCD40L)、可溶性细胞间黏附因子-1(soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1)水平，采用放射免疫法检测血清血管紧张素受体Ⅱ(angiotensin receptor Ⅱ，AngⅡ)、醛固酮(aldosterone，ALD)、去甲肾上腺素水平。

1.3.4不良反应 记录治疗期间不良反应，包括低血压、血管性水肿、高钾血症、肾功能损伤。

2 结果

2.1 临床疗效治疗后，对照组显效28例，有效21例，无效11例；治疗后，观察组显效42例，有效15例，无效3例。观察组治疗总有效率[95.00%(57/60)]较对照组[81.67%(49/60)]高(P<0.05)。

2.2 心功能两组治疗前LVEF、LVEDD、LVESD比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组LVEF高于治疗前，两组LVEDD、LVESD小于治疗前(P<0.05)；治疗后，观察组LVEF高于对照组，观察组LVEDD、LVESD小于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后心功能比较

2.3 神经内分泌激素治疗前，两组AngⅡ、ALD、去甲肾上腺素水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组AngⅡ、ALD、去甲肾上腺素水平低于治疗前，观察组AngⅡ、ALD、去甲肾上腺素水平低于对照组(P<0.05)。见表2。

2.4 sCD40L、sICAM-1治疗前，两组sCD40L、sICAM-1水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组sCD40L、sICAM-1水平低于治疗前，观察组治疗后sCD40L、sICAM-1水平低于对照组(P<0.05)。见表3。

表2 两组治疗前后神经内分泌激素水平比较

表3 两组治疗前后sCD40L、sICAM-1水平比较

2.5 不良反应对照组发生低血压2例，血管性水肿1例，高钾血症1例；观察组发生低血压2例，血管性水肿2例，高钾血症1例，肾功能损伤1例。观察组不良反应发生率[10.00%(6/60)]与对照组[6.67%(4/60)]比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

心肌损伤时，机体会通过启动保护性代偿机制使得肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)、交感神经系统(sympathetic nervous system，SNS)过度兴奋，从而促进神经内分泌因子大量分泌，导致心室重塑[4]。因此，治疗心力衰竭以拮抗RAAS、SNS的过度激活和抑制神经内分泌激素大量分泌为主要目标。心力衰竭时，RAAS和SNS被过度激活的同时，脑钠肽系统也被激活。脑钠肽具有促进尿钠排泄、舒张血管、拮抗RAAS和SNS活性的作用，有助于改善心力衰竭患者的心功能；可通过抑制脑啡肽酶对脑钠肽的降解而升高血浆脑钠肽水平，以改善RAAS和SNS系统的过度激活、水钠潴留和心肌重构等情况[5]。但张黎黎等[6]研究提示，单纯的脑啡肽酶抑制剂对心力衰竭患者几乎没有任何作用，需要与RAAS抑制剂联合应用才能取得较好的临床效果。

患者发生心力衰竭时，机体主要通过RAAS系统将AngⅠ转化为AngⅡ，AngⅡ可结合血管紧张素Ⅱ 1型受体(angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1R)，刺激ALD生成。去甲肾上腺素是由交感节后神经元或肾上腺髓质合成分泌的儿茶酚胺类递质激素。当机体RAAS和SNS系统过度激活时，血清AngⅡ、ALD、去甲肾上腺素处于高表达状态。受到RAAS、SNS系统过度激活的影响，心力衰竭患者心肌能量合成及利用发生障碍，心肌整体收缩力降低，可诱发心肌细胞凋亡、心肌纤维化等，使得左心室容积增大，LVEF较低。本研究结果中，观察组治疗后AngⅡ、ALD、去甲肾上腺素水平低于对照组，观察组治疗后LVEDD、LVESD小于对照组，LVEF与治疗总有效率高于对照组。这表明沙库巴曲缬沙坦治疗心力衰竭的效果显著，对改善心力衰竭患者的心功能和调节神经内分泌激素平衡有积极意义。沙库巴曲缬沙坦具有抑制脑啡肽酶活性的作用，以此可减少脑钠肽被脑啡肽酶降解，使得血浆中的脑钠肽水平上调，从而达到扩张血管、降低血压、利尿排钠的效果，进一步降低心脏负荷和心肌耗氧量，改善心肌细胞低氧状态和心功能。该药还可通过抑制RAAS系统发挥拮抗AT1R的作用，即在脑啡肽酶和RAAS双重系统中发挥作用，能较大程度地对抗机体RAAS和SNS系统的过度激活，从而有效降低血清AngⅡ、ALD、去甲肾上腺素水平，改善心力衰竭患者的心功能[7]。

系统炎症反应是心力衰竭的重要影响因素。sCD40L是Ⅱ型跨膜糖蛋白，通过作用于B细胞表面的CD40而促进B细胞分化、增殖，并触发炎症反应，在心力衰竭患者体内呈高表达[8-9]。sICAM-1可通过介导心肌细胞炎症反应、坏死等过程加快心力衰竭进展，在心力衰竭患者的心室重塑中发挥了重要的作用[10]。本研究结果中，观察组治疗后sCD40L、sICAM-1水平低于对照组。这表明沙库巴曲缬沙坦可有效减轻心力衰竭患者的炎症反应，以降低心肌细胞损伤程度，缓解心室重塑过程，进一步改善心功能。

沙库巴曲缬沙坦可有效降低慢性心力衰竭患者神经内分泌激素及炎症因子水平，改善心功能。