超声引导下囊内注射聚桂醇硬化治疗甲状腺囊性结节有效性及安全性的meta 分析

李明月， 林印胜， 陈 梅， 李承志， 张 艳

甲状腺结节在临床上较为常见，其中甲状腺囊肿或囊实性肿块占15%～22%，并且以良性结节多见［1-2］。Gharib 等［3］指出无水乙醇（PEI）硬化治疗甲状腺囊性结节应作为首选方法， 但有文献指出，PEI 硬化治疗后复发率高达26%～38.3%，且术后不良反应较为常见［4-5］。 聚桂醇（PPI）作为一种新型的液体硬化剂，最先被应用于痔疮硬化治疗［6］，随后被应用于肝囊肿、肾囊肿、下肢曲张静脉或者静脉畸形等疾病［7-11］。 PPI 被应用于治疗甲状腺囊性结节也较为常见，Gong 等［12-13］指出PPI 治疗甲状腺囊性结节具有良好的临床疗效及安全性，但由于大部分研究样本量偏小，疗效是否确切尚待验证。本研究旨在系统评价PPI 硬化治疗甲状腺囊性结节的有效性及安全性，为临床提供依据。

1 材料与方法

1.1 纳入排除标准

纳入标准： ①所有随机对照试验包括PPI 及PEI 两种治疗措施； ②甲状腺结节为囊性或者实性部分＜50%； ③超声引导下细针抽吸后细胞学结果排除恶性；④存在压迫或者外观问题。 排除标准：①所有随机对照试验涉及硬化治疗以外的治疗方法，如微波消融等；②甲状腺结节实性部分≥50%；③怀疑恶性；④数据无法提取或者获取不全。

1.2 检索方法

2 名研究人员独立完成检索，数据库包括：万方数据知识平台、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、Web of Science、the Cochrane Library、EmBase 和PubMed。中文检索词为甲状腺、聚桂醇、随机，英文检索词为Thyroid、Nodule，Thyroid、Nodules，Thyroid、Thyroid，Nodules、Polidocanol、Polidocanols、Laureth*、Lauro*、Thesit、Nonaethylene Glycol Monododecyl Ether、Polyoxyethylene*、Brij*、Tetraethylene*、Ethoxysclerol*、Aethoxys*、Atossisclerol、Atoxysclerol、Aetoxisclerol、Hydroxypolyethoxydodecane。 检索的时间及语种无限制。

1.3 文献筛选、质量评价及数据提取

严格按照Cochrane Handbook 的标准， 在随机方法、分配隐藏、盲法、数据不完整、报告选择偏倚及其他偏倚对所有文献进行质量评价。 文献数据提取包括作者、 出版日期、基本信息、 随机方法、干预及对照措施、随访时间、结局指标、不良反应等。 文献筛选、质量评价及数据提取均按照Cochrane 要求选择2 名研究人员独立完成， 按规定进行筛选、评价或者提取并交叉核对；如有分歧，由第3 名研究人员做出判定。

1.4 结果分析

采用RevMan 5．3 软件进行数据分析。二分类变量采用比值比（OR）表示，二者均以95%可信区间（CI）表示。 通过I2判断异质性的大小，根据I2值选择不同分析模式，若I2＜50%，采用固定效应模型，若I2≥50%，则采用随机效应模型。 采用“倒漏斗图” 检测是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入文献基本特征及方法学质量评价结果

纳入7 篇随机对照试验（图1），6 篇中文文献，1 篇外文文献， 共918 例患者， PPI 组468 例（492个甲状腺囊性结节），PEI 组450 例（461 个甲状腺囊性结节）。纳入文献的基本特征见表1［14-20］。所有文献均采用随机法， 仅2 项研究［14-15］详细描述随机方法，存在选择性偏倚。 部分文献对受试者、手术者、结果评估人员均未设盲，有一定程度的实施偏倚。 所有文献均报告了对患者入组时的一般情况进行基线校准，资料具有可比性（图2）

图1 纳入文献流程图

2.2 有效性及安全性的荟萃分析结果

7 篇文献报道了PPI 相比PEI 硬化治疗甲状腺囊性结节的有效性，各文献间无统计学异质性（I2=9%），选用固定效应模型，PPI 组与PEI 组在临床效果上差异无统计学意义（P=0.61）（图3）。7 篇文献报道了PPI 相比PEI 硬化治疗甲状腺囊性结节术后并发症发生率，各文献间无统计学异质性（I2=0），选用固定效应模型，PPI 组与PEI 组在术后并发症的发生率上差异有显著的统计学意义（P＜0.000 01）（图4）。

表1 纳入文献基本特征

图2 风险偏倚结果

图3 PPI 组与PEI 组有效性森林图

图4 PPI 组与PEI 组术后并发症森林图

2.3 发表偏倚

采用漏斗图法对有效性及术后并发症发生率进行发表偏倚分析（见图5、6）。 由图可知各项研究效应的点呈不完全对称的倒漏斗形分布，说明纳入研究的文献存在发表偏倚。

图5 PPI 组与PEI 组有效性漏斗图

图6 PPI 组与PEI 组术后并发症漏斗图

3 讨论

甲状腺囊实性结节在临床上大部分是良性病变，如单纯性甲状腺肿、甲状腺腺瘤退行性变、结节性甲状腺肿等；是否需要干预治疗取决于病变性质及临床表现，对于良性病变，体积较小的甲状腺结节一般不会引发患者的临床症状， 所以不需要干预，而较大的结节很容易出现压迫症状，进而导致患者产生吞咽困难、疼痛等情况发生，因此必须要采取有效的治疗措施。 随着微创技术的发展，超声引导下介入治疗得到了广泛的应用。 超声引导下PEI 硬化治疗术具有经济、安全、微创的特点，其原理是PEI 对甲状腺囊性结节壁的内皮细胞进行破坏，从而导致永久性血管闭塞及组织消融。 经皮超声引导下向甲状腺结节内注入95%PEI 可导致细胞脱水、小血管血栓形成、蛋白质变性、细胞凝固性坏死和随后的反应性组织纤维化，结节体积随时间减少。 这项技术主要用于治疗囊肿和囊性结节，只有70%病例能够具有长期疗效。研究表明，用PEI 治疗复发性甲状腺囊肿比单纯排空囊液效果更好［21］。但是，PEI 作为首选的硬化剂治疗甲状腺囊性结节有待商榷［22］，有研究表明，甲状腺囊性结节实性部分＞20%，则PEI 治疗术后复发率高达50%，并且，不良事件较为常见，如疼痛、短暂性甲状腺功能亢进、 暂时性和永久性复发性神经麻痹、永久性同侧面部感觉障碍等。 一项随机对照试验指出，PEI 治疗后疼痛发生率高达71%，有时会发射至 耳 朵 或 面 部［23-24］。

PPI 是由95%羟基聚乙氧基十二烷和5%PEI组成的硬化剂，其用途广泛，有部分文献表明，PPI应用于肝、 肾囊肿具有安全性及明显的临床效果，其并发症明显低于PEI［25-26］。 亦有文献表明，PPI 治疗甲状腺囊性结节的效果也要优于PEI， 但大多数文献均是小样本［27-31］。

本研究通过荟萃分析的方法，系统评价了超声引导下PPI 硬化治疗甲状腺囊性结节的临床疗效及安全性，结果显示，PPI 组对于甲状腺囊性结节的临床疗效同PEI 组， 但PPI 组术后并发症发生率显著降低。 本研究纳入的7 篇随机对照试验进行敏感性分析显示，有1 篇文献［20］对文献异质性影响较大，该研究将甲状腺结节分为单纯甲状腺囊肿组和甲状腺囊实性组，分别予以PPI 与PEI 对比研究，考虑本荟萃分析的纳入标准，将该试验的甲状腺结节分组进行统一合并，有可能是导致异质性较大的原因之一。 其次，本研究纳入的试验中，由于纳入文献样本量较小，且未对甲状腺囊性结节实性部分的不同占比进行分类，在甲状腺囊性结节实性部分不同占比是否对PPI 治疗疗效有影响仍不清楚，需要进一步的临床数据予以研究。

超声引导下注射PPI 硬化治疗甲状腺囊性结节的临床疗效与PEI 相似，但在术后并发症发生率上小于PEI 组。 本研究纳入的文献较少，仍需要大量随机对照试验予以证实。