仿制和原研氯吡格雷在冠状动脉介入术后有效性、安全性和经济性的对比研究

赵 强，石秀锦，张 翼，林 阳（1.首都医科大学药学院，北京 100069；.首都医科大学附属北京安贞医院药事部，北京 10009）

急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是指冠状动脉内不稳定的粥样硬化斑块破裂或糜烂继发新鲜血栓形成从而导致的心脏急性缺血综合征。ACS的发病率在我国依然呈逐年增加的态势[1]。经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）已成为ACS治疗的重要手段，但支架的置入可引起支架段内内皮细胞剥脱，干扰局部内皮修复过程和局部血管血流动力学，导致支架内再狭窄和血栓形成[2]。PCI术后使用氯吡格雷联合阿司匹林的双重抗血小板治疗可减少ACS患者不良心血管事件的发生，目前已成为PCI术后患者预防支架内再狭窄和血栓事件的标准方案[3-5]。带量采购中标药品仿制氯吡格雷（商品名：泰嘉）和进口原研药（商品名：波立维）是国内临床常用的氯吡格雷制剂。随着“4 + 7”药品集中带量采购政策的推进，中标药品在临床使用过程中的有效性与安全性受到各级决策者、临床医务工作者和患者的普遍关注，急需在政策实施过程中对仿制药在临床应用上做出评估。本研究旨在对仿制和原研氯吡格雷在PCI术后的有效性和安全性进行评价，为临床医疗决策提供更多依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性收集2018年10月- 2019年9月在我院门诊就诊的接受过PCI治疗的ACS患者数据，共计纳入1294例患者。氯吡格雷的销售金额、药品消耗总量调取我院“4 + 7”政策实施后6个月（2019年4月- 9月）及去年同期的数据。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①年龄≥18岁；②诊断为不稳定型心绞痛、ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死；③接受过PCI治疗；④正在服用仿制氯吡格雷或原研氯吡格雷的患者。

排除标准：①有氯吡格雷禁忌症者；②恶性肿瘤；③合并严重肝肾功能不全；④数据无法获取的患者。

1.3 治疗方法

根据患者用药情况分为原研药组（n= 618）和仿制药组（n= 676）。仿制药组患者服用泰嘉（深圳信立泰药业有限公司，规格：25 mg，批号：B180117；规格：75 mg，批号：B180083）75 mg·d-1，原研药组患者服用波立维（赛诺菲制药有限公司，规格：75 mg，批号：9A849）75 mg·d-1。两组患者均联合使用阿司匹林（拜耳医药保健有限公司，规格：100 mg，批号：BJ43889）100 mg·d-1，同时常规服用硝酸酯类、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、钙离子拮抗剂（CCB）、β-受体阻滞剂、质子泵抑制剂（PPI）等药物。

1.4 考察指标

有效性：二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板最大聚集率，采用光学比浊法测定。②安全性：观察出血事件的发生，包括便潜血、皮下淤血。③经济学成本：成本认定将主要考量药品费用支出，并以我院“4 + 7”带量采购政策的实施前后对药品成本进行分别核算。包括药品销售金额、用药频度（defined daily doses，DDDs = 药品消耗总剂量/该药DDD值）、日均费用（defined daily cost，DDC = 药品销售金额/该药DDDs）。

1.5 统计学方法

使用SPSS 22.0软件对数据进行分析。计量资料以均值±标准差表示，计数资料以例或百分数表示。计量资料若符合正态分布，则组间差异比较采用t检验，不符合正态分布则进行秩和检验。计数资料的组间差异比较采用χ2或Fisher精确检验，以P＜ 0.05为差异具有统计学意义。通过线性或Logistic回归对因变量与自变量的相关性进行考量，评估不同组别的氯吡格雷与血小板聚集率、出血事件的关系，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料

两组患者人口统计学及临床特征基本一致，男性患者明显多于女性患者（68.32%vs31.68%，P＜0.05），仿制药组中高脂血症的患者多于原研药组（94.53%vs84.79%，P＜ 0.05），而仿制药组使用他汀类药物的患者低于原研药组（87.28%vs91.91%，P＜0.05），见表1。

表1 两组患者基线资料比较Tab 1 Comparison of baseline data between two groups

2.2 血小板最大聚集率

经测定，原研药组患者血小板最大聚集率为（48.85±18.13）%，仿制药组为（49.59±19.32）%，两组患者在血小板最大聚集率的比较上无统计学意义（t= - 0.699，P= 0.484 ＞ 0.05）。

2.3 出血事件

两组患者在便潜血、皮下淤血事件上均无统计学意义（P＞ 0.05），见表2。

表2 两组患者在出血事件上的比较Tab 2 Comparison of bleeding events between two groups

2.4 血小板最大聚集率的多因素相关性分析

将上述考察变量进行线性回归分析，结果显示：血小板最大聚集率的相关危险因素为合并糖尿病（β= 2.363，95%CI：0.130 ～ 4.596，P= 0.038），使用仿制氯吡格雷与原研氯吡格雷相比对血小板最大聚集率并无影响（β= 0.927，95%CI：-1.166 ～ 3.020，P=0.385）。其余考察变量均无统计学意义。见表3。

表3 血小板最大聚集率的相关性分析Tab 3 Linear regression analysis of maximum platelet aggregation rate of patients

2.5 便潜血事件的多因素相关性分析

将上述考察变量与便潜血事件进行多因素Logistic回归分析，结果显示均无统计学意义。见表4。Logistic回归分析表明，使用仿制氯吡格雷与使用原研氯吡格雷相比并不会增加发生便潜血事件的风险（OR = 0.519，95%CI：0.197 ～ 1.367，P= 0.184）。

表4 便潜血事件间的多因素相关性分析Tab 4 Multivariate Logistic regression analysis of fecal occult blood of patients

2.6 皮下淤血事件的多因素相关性分析

将上述考察变量与皮下淤血事件进行多因素Logistic回归分析，均无统计学意义。见表5。Logistic回归分析表明，使用仿制氯吡格雷与使用原研氯吡格雷相比并不会增加发生皮下淤血事件的风险（OR = 1.507，95%CI：0.347 ～ 6.551，P=0.584）。

表5 皮下淤血事件的多因素相关性分析Tab 5 Multivariate Logistic regression analysis of ecchymosis of patients

2.7 氯吡格雷在“4 + 7”政策实施前后的经济学比较

“4 + 7”带量采购政策实施后6个月后，原研药组的销售金额较2018年同期下降了538.84万元，用药频度降低了31.07%，日均费用降低了15.32%；仿制药组销售金额较2018年同期下降了520.84万元，由于增加了75 mg规格的仿制氯吡格雷，25 mg规格的仿制氯吡格雷用药频度降低了42.64%，而日均费用降低59.47%。见表6。

表6 氯吡格雷在“4 + 7”政策实施前后的经济学比较Tab 6 Economic comparison of clopidogrel before and after the"4 + 7"policy

3 讨论

氯吡格雷是一种噻吩吡啶类衍生物，其活性代谢产物选择性、不可逆地结合血小板表面的ADP受体亚型P2Y12，有效地抑制血小板的聚集[6]。长期双抗治疗可进一步降低PCI后支架血栓的风险并可减少ACS非支架相关缺血性事件的发生[7]。本研究发现仿制氯吡格雷与原研氯吡格雷在血小板最大聚集率上无显著性差异（P= 0.484），这与相关研究[8-10]结论一致，提示氯吡格雷仿制药与原研药在有效性方面效果相当。

在出血事件方面，本研究结果提示仿制氯吡格雷与原研氯吡格雷在便潜血（P= 0.176）和皮下淤血（P= 0.560）发生率上没有统计学差异。而国外学者Serebruany等[11]通过对FDA不良事件报告系统中仿制氯吡格雷和原研氯吡格雷的数据进行分析，结果显示虽然原研氯吡格雷的死亡病例报告更多，但心血管事件、出血事件和皮肤并发症并不常见，同时该研究者也指出，原研药厂商与仿制药厂商在上报不良事件中存在严重差异，从而导致结果的偏倚。Logistic回归结果显示人口统计学（包括年龄、性别）相关指标、合并症及合并用药对临床结果无影响。Ko等[12]进行的一项基于人群的研究和Patsourakos等[13]在真实世界背景下的研究都支持了以上结论。线性回归分析中发现合并症为糖尿病可能对血小板最大聚集率有影响，Hu等[14]发现糖尿病患者血小板聚集率明显增强，这可能与糖尿病患者的血小板表面P2Y12受体表达增多有关。

在药物经济性方面，“4 + 7”药品带量采购政策实施后，中标药品对比原研药品价格竞争力更加明显。原研氯吡格雷在销售金额、用药频度和日均费用上有了明显的降低（降幅分别为41.63%、31.07%、15.32%），一方面是原研药品生产企业的主动降价，另一方面原因是仿制氯吡格雷75 mg规格的引进，让临床医生有了更多选择。此外，仿制氯吡格雷的日均费用均比原研氯吡格雷低，凸显了其经济学优势。同时，仿制氯吡格雷有25 mg的规格，方便医生为患者调整使用剂量。“4 + 7”药品带量采购通过“以量换价”降低药品采购价格，旨在保证中标企业市场份额的同时，带动原研药品价格下降，减轻患者的经济负担，提高药品的可及性。国外相关研究也表明，在药品政策的支持下，仿制药可增加患者获得有效药物的机会[15]。

本研究也存在一定的局限性，作为一项单中心研究，临床结论的外推性较差；由于回顾性观察研究的局限性，本研究在出血事件的认定上仅结合患者的门诊诊疗记录和化验结果做出判断，未对患者进行直接随访，出血事件发生率有很大可能被低估。此外，本研究未考虑基因多态性方面带来的效应，有研究提示CYP2C19*2、*3基因突变与氯吡格雷抵抗相关，会对氯吡格雷的抗血小板疗效产生影响，从而导致心血管不良事件的发生[16-18]，在临床使用过程中需注意此问题。

综上，本研究通过一项回顾性队列研究对PCI术后患者使用仿制氯吡格雷与原研氯吡格雷的有效性、安全性以及药物经济性进行了比较。研究结果证实仿制氯吡格雷与原研氯吡格雷在血小板抑制活性和出血事件方面并无显著性差异。在完成集中带量采购后仿制氯吡格雷的药物经济性优势更为凸显，临床用量也显著增多。本结论为政策实施后氯吡格雷的临床疗效评价提供了数据支持。