帕立骨化醇治疗甲状旁腺功能亢进疗效观察

孙安华 张生明

继发性甲状旁腺功能亢进症（SHPT）是慢性肾脏病（CKD）的常见并发症之一，其临床特点表现为甲状旁腺增生和甲状旁腺激素（PTH）水平升高。SHPT经典的发病机制为基于肾功能衰竭引起的甲状旁腺激素高分泌的权衡假说，这是对钙、磷和维生素D代谢紊乱的生理性适应性反应[1]。在肾功能衰竭的透析患者中，高水平的甲状旁腺激素无法通过肾脏调节生理性矿物质平衡，从而导致甲状旁腺功能亢进进展。随着医学水平的发展，CKD患者生存期明显得到延长，SHPT作为慢性肾脏疾病-矿物质和骨骼疾病（CKD-MBD）的一部分，其中包括血清钙、磷酸盐、PTH、维生素D和FGF23的改变、骨骼异常以及血管钙化。因此，SHPT患者面临钙磷代谢失衡引起的骨痛、病理性骨折、心血管及死亡风险增加等问题日益突出，极大地降低患者的生活质量和生存期。活性维生素D及其衍生物为治疗SHPT的常用药物之一，包括帕立骨化醇，适用于进展性和重度SHPT患者，能降低SHPT 的iPTH水平。美国食品药品监督管理局批准上市的第一个新型维生素D受体激活剂（VDRA）就是帕立骨化醇，动物模型证实其对 PTH具有抑制作用[2]。同时也有多项研究表明，帕立骨化醇能减少心血管风险的发生，提高SHPT患者远期生存率[3]。本研究旨在进一步研究其用药疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将2019年5月-2020年7月在我科收治的27例肾功能衰竭维持性血液透析并诊断为SHPT患者作为研究对象，其中男性17例，女性10例，年龄23～76岁，平均年龄（50.44±2.75）岁，进入维持性血液透析的时间为18～234个月，平均（87.67±9.97）月，他们的原发疾病主要有：高血压、糖尿病、慢性肾小球肾炎及多囊肾等。①纳入标准：已进入规律维持性血液透析的慢性肾功能衰竭患者，透析频率为Tiw，透析液钙浓度1.25 mmol/L，且Kt/v均＞1.2；年龄＞18岁；临床诊断为SHPT，甲状旁腺素（iPTH）＞300 ng/L；血钙水平＜2.6 mmol/L，血磷水平在0.86～1.87 mmol/L之间；以前未使用过维生素D受体激动剂治疗。②排除标准：自身合并甲状旁腺肿瘤或诊断为原发性甲状旁腺功能亢进症的患者；已经行甲状旁腺切除术者；存在严重的肝功能不全或（和）心脑血管疾病、重症感染以及对药物过敏者。

1.2 研究方法 所有患者均在我院血液净化中心行透析治疗，超滤量为透析期间体质量增加量（kg）+0.5 kg，或者根据耐受情况决定脱水量，血流量为220～280 mL/min，透析液为标准碳酸氢盐。全部患者每周行透析3次，每次治疗4小时，透析液钙浓度1.25 mmol/L，且Kt/v均＞1.2。帕立骨化醇给药方法：帕立骨化醇注射液（瑞可林），根据体质量给药，起始剂量 0.04～0.10 μg/kg，在每次透析结束前5 min经透析管路推注给药，频率为每周3次。

1.3 观察指标 研究治疗前后血钙、血磷、iPTH以及钙磷乘积等指标检测情况，研究给药治疗有效情况。观察疗效时间为（3.1±1.6）个月，给药治疗有效:甲状旁腺激素指标降低25%以上。

1.4 统计学方法 应用SPSS 26.0统计软件进行数据分析。计量资料以（±s）表示，多样本数据采用方差分析，两样本数据用配对样本t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 继发性甲状旁腺功能亢进治疗疗效 27例患者均完成了治疗。患者初始治疗后iPTH较基线水平下降大于25%，认为治疗有效。本研究组所有患者初始治疗有效率为66.67%（18/27）。基线iPTH水平为（970.59±643.09）pg/mL。治疗后，iPTH平均水平降至（649.32±433.22）pg/mL，总体下降了33.10%。因此，治疗后的iPTH水平显著下降，差异有统计学意义（P＜0.001），见表1。此外，治疗后iPTH水平降至150～300 pg/mL的患者有6例，有效比例为22.22%。

2.2 治疗前后血钙、血磷和钙磷乘积的变化情况 基线血钙水平为（2.23±0.18）mmol/L，血磷水平为（2.10±0.59）mmol/L,钙磷乘积为（58.73±18.54）mg2/dl2。应用帕立骨化醇后，血钙平均水平升至（2.36±0.12）mmol/L，治疗后的血钙浓度较治疗前明显升高，差异具有统计学意义（P＜0.001）。而这些患者在使用帕立骨化醇治疗后，血磷平均水平为（2.01±0.44）mmol/L，钙磷乘积为（58.79±12.33）mg2/dl2，血磷和钙磷乘积均无明显变化，治疗前后血磷水平和钙磷乘积的差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 27例患者给药治疗前后血清iPTH、血钙、血磷、钙磷乘积变化情况（±s）

表1 27例患者给药治疗前后血清iPTH、血钙、血磷、钙磷乘积变化情况（±s）

时间 iPTH(pg/mL) 血钙(mmol/L)血磷(mmol/L)钙磷乘积(mg2/dl2)治疗前970.59±643.092.23±0.182.10±0.5958.73±18.5治疗后649.32±433.222.36±0.122.01±0.4458.79±12.33 t 5.451 -5.436 0.664 0.037 P ＜0.0001 ＜0.0001 0.513 0.97

3 讨 论

大多数肾脏病终末期患者在CKD进展过程中会出现甲状旁腺功能亢进，其主要特点是持续高水平的PTH和低1,25（OH）2D3与终末期肾脏病患者的骨丢失、心血管疾病、免疫抑制和病亡率增加有关[4]。维生素D在代谢过程中可转化为活性代谢物1,25（OH）2D3，因此维持足够的维生素D水平对伴有SHPT的CKD患者至关重要[5]。

在肾脏病学领域，人们对继发性甲状旁腺功能亢进的发病机理和治疗方法的认识已显著提高。先前的研究表明，帕立骨化醇作为一种新型VDRA，在降低血液透析患者的iPTH、钙和磷水平方面比其他VDRA更有效，而且可以延长维持性血液透析患者的生存期[6]。然而，在另一项临床试验中，他们没有观察到帕利骨化醇与阿法骨化醇相比的任何益处[7]。因此，帕立骨化醇的临床治疗效果和安全性仍存在争议。我们的研究通过比较帕立骨化醇治疗前后在血液透析患者的iPTH、血钙、血磷及钙磷乘积的水平，进而对帕立骨化醇的疗效进行分析。

我们的研究结果表明，与帕立骨化醇治疗前相比，治疗后的平均iPTH水平下降了33.10%,因此，治疗后患者的血清iPTH水平下降明显，明确证实了帕立骨化醇在降低血清PTH方面的有效性。有研究表明，在CKD合并SHPT患者中，帕立骨化醇可通过抑制甲状旁腺细胞增殖来降低循环iPTH水平，并降低iPTH合成和分泌，而对Ca和磷水平的影响较小[8]。除了纠正异常的iPTH水平，帕立骨化醇还可以改善慢性肾脏疾病矿物性骨病，并可能有助于维持骨量。最近对透析患者的研究表明，与骨化三醇相比，帕立骨化醇具有更低的发病率、更高的生存率、更好的疗效和更少的副作用[9]。这些发现导致了这样一个假设：VDRs的系统激活对心血管系统有直接影响，从而降低CKD患者的死亡率[4]。

在钙磷代谢方面，本组研究的结果表明，与治疗前相比，经治疗后血钙水平部分升高，而治疗前后的血磷及钙磷乘积的变化差异无统计学意义，该结果与在Olaizola I等[10]研究相似，表明高钙血症的发生可能与帕立骨化醇的使用有关。因此关于帕立骨化醇对钙磷代谢的影响仍存在一些争议。有研究表明，帕立骨化醇可有效降低iPTH水平，而通常不提高钙和磷水平，并且在控制骨代谢方面可能具有更大的潜力，同时最大程度地降低了对线性骨生长产生不利影响的风险[11]。这可能需要进行进一步的研究来评估帕立骨化醇在控制骨转换中的功效。

目前关于调节血清钙、磷和甲状旁腺激素的指南建议，临床医生需要在CKD患者病情进展的不同阶段采取不同的干预措施，以预防或延缓甲状旁腺疾病，同时降低心血管疾病的发生率和病亡率。此外，改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指出，拟钙剂、骨化三醇或维生素D类似物均可作为有效降低CKD患者PTH的一线治疗药物[12]。

总之，慢性肾功能衰竭合并甲状旁腺功能亢进的透析患者使用帕立骨化醇能够有效降低血清PTH水平，同时减少对骨代谢的影响。另一方面，帕立骨化醇的使用也存在着使血钙水平升高的风险。因此，帕立骨化醇是治疗CKD合并SHPT的一种有效用药选择，但在使用时需要密切监测患者的血钙浓度，以防高钙血症的发生。