黄龙止咳颗粒治疗儿童咳嗽变异性哮喘 多中心随机对照临床研究

姜姝婷，胡思源，李新民，钟成梁，王凯，吴力群， 蔡栩栩，丁樱，徐勇胜，薛征，万力生

1.天津中医药大学第一附属医院/国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300381； 2.山东省千佛山医院，山东 济南 250014；3.北京中医药大学东方医院，北京 100078； 4.中国医科大学附属盛京医院，辽宁 沈阳 117004；5.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000； 6.天津市儿童医院，天津 300134；7.上海市中医医院，上海 200000；8.深圳市儿童医院，广东 深圳 518038

咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）是一种特殊类型的哮喘，以咳嗽为主要或唯一表现，多出现在夜间或清晨，遇冷空气后加重，无明显喘息、气促等症状或体征，但存在可逆性的气道高反应[1-3]。CVA是引起我国儿童慢性咳嗽（病程＞4周）最常见的原因，2012年中国儿童慢性咳嗽病因调查显示，CVA占41.95%，多见于3～6岁儿童[4]。有研究显示，30%～50%的CVA患者最终会进展为典型哮喘[5]。黄龙止咳颗粒为已上市中成药，具有益气补肾、清肺止咳之功，临床用于治疗支气管炎、反复呼吸道感染、CVA等证属肺肾气虚、痰热郁肺之咳嗽[6-8]。本研究采用黄龙止咳颗粒治疗儿童CVA，观察其有效性和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

于2018年3月－2019年9月由天津中医药大学第一附属医院、山东省千佛山医院、北京中医药大学东方医院、中国医科大学附属盛京医院、河南中医药大学第一附属医院、天津市儿童医院、上海市中医医院、深圳市儿童医院共8家单位共同完成。采用分层区组随机、双盲双模拟、平行对照、多中心临床研究方法，由SAS v9.3生成随机分配表，按1∶1比例随机分为试验组和对照组，由独立的第三方人员完成随机化分配、药品编盲及应急信件。试验药物由各临床试验单位中心药房发放。计划纳入160例受试儿童。本研究经天津中医药大学第一附属医院医学伦理委员会审查批准（TYLL2017[Y]字019）。

1.2 西医诊断标准

参照《儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年版）》[3]制定CVA诊断标准。①咳嗽持续＞4周，常在运动、夜间和/或清晨发作或加重，以干咳为主，不伴有喘息；②临床上无感染征象，或经较长时间抗生素治疗无效；③抗哮喘药物诊断性治疗有效；④排除其他原因引起的慢性咳嗽；⑤支气管激发试验阳性和/或峰流速日间变异率（连续监测2周）≥13%；⑥个人或一、二级亲属有特应性疾病史，或变应原检测阳性。其中①～④项为诊断基本条件。

1.3 中医诊断标准

参考《中医儿科临床诊疗指南•小儿咳嗽变异性哮喘（制订）》[9]、《中药新药用于咳嗽变异性哮喘的临床研究技术指导原则（征求意见稿）》[10]制定中医诊断标准。主症：咳嗽阵作。兼症：①肺肾气虚证。倦怠乏力，汗出易感，四肢不温，夜间多尿或尿频，舌淡，苔薄白，脉沉弱或无力。②痰热郁肺证。痰黏或黄稠，口干欲饮，舌红，苔黄或腻，脉弦滑。主症必备，兼肺肾气虚证和痰热郁肺证症状及舌脉各至少2项，即可明确诊断。

1.4 纳入标准

①符合上述诊断标准；②年龄3～13岁，性别不限；③监护人对本研究知情同意并签署知情同意书。

1.5 排除标准

①感染后咳嗽、嗜酸粒细胞性支气管炎、胃食管反流性咳嗽、心因性咳嗽、药物诱发性咳嗽、耳源性咳嗽及先天性呼吸道疾病、异物吸入、特定病原体引起的呼吸道感染、迁延性支气管炎等所致慢性咳嗽，单纯的上气道咳嗽综合征、过敏性咳嗽者；②入组前2周曾使用哮喘控制治疗如吸入糖皮质激素、白三烯调节剂、长效β2受体激动剂、缓释茶碱，及全身糖皮质激素，可能严重影响有效性评价者；③对试验用药物及其组成成分过敏者；④合并心、肝、肾、血液等系统严重疾病者；⑤试验前3个月参加过其他临床试验者；⑥研究者认为不宜参加本临床试验者。

1.6 治疗方法

试验组予黄龙止咳颗粒（济川药业集团有限公司，批号170514，3 g/袋），3岁3 g/次，4～7岁6 g/次，8～13岁9 g/次，3次/d，开水冲服。孟鲁司特钠咀嚼片模拟剂（由糊精、淀粉、食用色素、矫味剂组成，外观为浅黄色椭圆形片，济川药业集团有限公司，批号N010153），1次/d，睡前口服。对照组予孟鲁司特钠咀嚼片（杭州默沙东制药有限公司，济川药业集团有限公司提供，批号R005448，5 mg/片），3～5岁4 mg/次，6～13岁5 mg/次，黄龙止咳颗粒模拟剂（由糊精、淀粉、食用色素、矫味剂组成，外观为棕黄色颗粒，济川药业集团有限公司，批号180745，3 g/袋），用法用量同试验组。2组均连续治疗4周。

试验过程中如咳嗽症状严重影响患儿睡眠或日常生活时，可临时按需吸入短效β2受体激动剂（SABA，申办方统一提供硫酸沙丁胺醇气雾剂或雾化吸入溶液），并如实记录使用揿数，不得合并使用其他可能影响疗效判定的治疗药物，如糖皮质激素、长效β2受体激动剂、长效抗胆碱能药物、茶碱类、口服SABA，及具有平喘作用的中药汤剂和中成药。

1.7 观察指标

1.7.1 咳嗽症状严重程度评分

于治疗前及治疗1、2、4周参照《咳嗽的诊断与治疗指南（2015版）》[1]进行咳嗽症状严重程度评分，评分标准见表1。

表1 咳嗽症状严重程度评分标准

1.7.2 中医证候评分

于治疗前及治疗2、4周，参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》[11]进行中医证候评分。按照症状的无、轻、中、重程度，日间咳嗽、夜间咳嗽分别计0、2、4、6分，倦怠乏力、四肢不温、夜尿频多、痰黏或黄稠、口干欲饮分别计0、1、2、3分。各项得分之和为中医证候积分。

1.7.3 肺功能指标

于治疗前后检测2组患者第1秒用力呼气量（FEV1）、用力肺活量（FVC）及FEV1/FVC。

1.7.4 安全性指标

治疗过程中监测可能发生的临床不良事件。于治疗前后观察2组患者的生命体征、血常规、尿常规、肝功能、肾功能、心电图，若治疗前正常、治疗后异常者，应定期复查至随访终点。

1.8 疗效标准

1.8.1 疾病控制标准

于治疗1、2、4周评价疾病控制情况。参照《儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年版）》[3]及文献[12]制定疾病控制标准。控制：无活动受限（＜2次/周），无夜间症状，无缓解药及急诊需求；部分控制：1周内活动受限≥2次/周，或有夜间症状，或有缓解药及急诊需求；未控制：1周内出现2项及以上部分控制症状。总控制率（%）＝（控制例数＋部分控制例数）÷总例数×100%。

1.8.2 中医疗效标准

于治疗2、4周进行中医疗效评价。参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》[11]制定中医疗效标准。临床痊愈：积分减分率≥90%；显效：70%≤积分减分率＜90%；有效：30%≤积分减分率＜70%；无效：积分减分率＜30%。积分减分率（%）＝（治疗前中医证候积分－治疗后中医证候积分）÷治疗前中医证候积分×100%。总有效率（%）＝（临床痊愈例数＋显效例数＋有效例数）÷总例数×100%。

1.9 统计学方法

采用SAS v9.3统计软件进行分析。计量资料以±s表示，组间比较采用t检验。若考虑基线等重要非处理因素的影响，采用协方差分析。计数资料以例数及百分比表示，组间比较采用卡方检验、Fisher精确概率法。等级资料组间比较采用Wilcoxon秩和检验。若考虑到中心或其他因素的影响，采用CMH卡方检验、Logistic回归分析。假设检验均采用双侧检验，检验水准α＝0.05。有效性结论基于全分析集（FAS）、符合方案数据集（PPS）的分析结果，安全性结论基于安全性数据集（SS）。

2 结果

2.1 研究完成情况与数据集划分

本研究共纳入160例受试儿童，试验组、对照组各80例。160例患儿均进入FAS、SS（试验组、对照组各80例）；由于合并用药、药物依从性、病例脱落等原因，最终147例患儿进入PPS（试验组72例，对照组75例）。

2.2 2组一般资料比较

PPS分析显示，2组一般资料除性别外，其余人口学资料（身高、体质量、年龄）、一般临床资料（病史情况、合并疾病、合并用药、疗效性相关指标等）比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表2。FAS分析显示，2组一般资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

表2 CVA患儿一般资料2组比较（PPS）

2.3 2组疾病控制情况比较

治疗1、2、4周，2组疾病总控制率比较差异无统计学意义（P＞0.05），PPS、FAS分析结论一致。治疗4周总控制率，考虑基线因素的Logistic回归分析结果，组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），2组控制率率差（试验组－对照组）及其可信区间为3.50%（-7.82%，14.82%），提示试验组非劣于对照组，PPS、FAS分析结论一致。见表3。

表3 治疗不同时点2组CVA患儿疾病控制情况比较[PPS，例（%）]

2.4 2组中医疗效比较

治疗2、4周，2组总有效率比较差异无统计学意义（P＞0.05），PPS、FAS分析结论一致。见表4。

表4 治疗不同时点2组CVA患儿中医疗效比较[PPS，例（%）]

2.5 2组咳嗽症状严重程度评分比较

治疗1、2、4周，2组咳嗽症状严重程度评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；2组治疗4周与基线差值比较差异无统计学意义（P＞0.05）。PPS、FAS分析结论一致。见表5。

表5 CVA患儿治疗不同时点咳嗽症状严重程度评分2组比较 （PPS，±s，分）

表5 CVA患儿治疗不同时点咳嗽症状严重程度评分2组比较 （PPS，±s，分）

时点 试验组（72例） 对照组（75例） t值 P值 治疗1周 2.68±1.22 2.59±1.25 0.46 0.65 治疗2周 1.69±1.22 1.80±1.12 0.55 0.58 治疗4周 0.82±0.98 0.72±0.89 0.64 0.52 治疗4周与基线差值 2.86±0.09 2.91±0.09 0.66

2.6 2组治疗后中医证候评分比较

2组治疗后中医证候评分比较差异无统计学意义（P＞0.05），PPS、FAS分析结论一致。见表6。

表6 CVA患儿治疗后中医证候评分2组比较（PPS，±s，分）

表6 CVA患儿治疗后中医证候评分2组比较（PPS，±s，分）

项目 试验组（72例） 对照组（75例） t值 P值 日间咳嗽 0.72±0.97 0.88±1.05 0.95 0.35 夜间咳嗽 0.28±0.70 0.29±0.71 0.13 0.89 倦怠乏力 0.15±0.36 0.21±0.44 0.90 0.37 四肢不温 0.04±0.20 0.08±0.27 0.97 0.34 夜尿频多 0.03±0.17 0.05±0.23 0.78 0.44 痰黏或黄稠 0.10±0.30 0.16±0.40 1.07 0.29 口干欲饮 0.17±0.38 0.12±0.33 0.81 0.42

2.7 2组治疗后肺功能比较

2组治疗后肺功能比较差异无统计学意义（P＞0.05），PPS、FAS分析结论一致。见表7。

表7 2组CVA患儿治疗后肺功能比较（PPS，±s）

表7 2组CVA患儿治疗后肺功能比较（PPS，±s）

组别 例数 FEV1/L FVC/L FEV1/FVC/%试验组 70 1.40±0.49 1.50±0.52 93.89±4.67 对照组 73 1.40±0.44 1.51±0.51 94.33±3.37 t值 0.08 0.02 0.66 P值 0.94 0.98 0.51

2.8 安全性分析

对照组报告2例不良事件（2.50%），其中判断为不良反应1例（1.25%）。2组不良事件及不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。2组实验室检查及生命体征指标比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

临床上，一旦明确诊断CVA，则按哮喘长期规范治疗，一般选用吸入糖皮质激素（如布地奈德），或口服白三烯受体拮抗剂（如孟鲁斯特钠），或两者联合治疗[2]。布地奈德疗效较好，但停药后患儿复发情况较为严重。孟鲁司特钠能够抑制气道嗜酸粒细胞浸润，改善支气管痉挛现象，抑制致炎物质产生，继而达到治疗效果，不良反应少，可作为治疗轻度持续哮喘的一线用药。文献研究显示，中医治疗儿童CVA具有较好的临床疗效，可显著改善咳嗽症状，缩短咳嗽消失时间，提高临床有效率，且用药安全，不良反应少[13-14]。

黄龙止咳颗粒中黄芪益气固表，地龙清热平喘，淫羊藿补肾助阳，桔梗止咳化痰、利气宽胸，炙麻黄宣肺平喘，山楂收敛降气，葶苈子泻肺平喘。诸药合用，共奏益气补肾、清肺止咳之功。本研究表明，黄龙止咳颗粒治疗儿童CVA在疾病控制方面非劣于孟鲁司特钠咀嚼片，能够有效控制CVA症状，具有减轻咳嗽症状严重程度，提升肺功能，改善肺肾气虚、痰热郁肺证相关症状的作用。此外，患儿服用黄龙止咳颗粒后并未出现不良事件，提示该药临床应用的安全性较好。