基于数据挖掘的国医大师治疗溃疡性结肠炎 用药规律研究

许琳，王凤云，李娟娟，张佳琪，张泽丹，唐旭东

1.中国中医科学院，北京 100700；2.中国中医科学院西苑医院，北京 100091； 3.北京中医药大学研究生院，北京 100029

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是炎症性肠病的一种，以持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便为主要临床表现[1]，严重降低患者的生活质量。近10年来我国UC发病率迅速上升，约为3.44/10万人[2-3]。目前，UC的常规治疗主要包括5-氨基水杨酸、类固醇、免疫抑制剂和生物制剂，但存在部分患者无应答及难以维持长期缓解的问题[4]。多数UC患者需长期维持治疗，导致沉重的社会经济负担[5]。中医治疗UC有独特优势并取得了良好的临床疗效[6]，因此，挖掘中医治疗UC组方用药规律具有重要的临床意义。本研究以首批国医大师治疗UC的验方和医案为对象，基于古今医案云平台V2.2.1、IBM SPSS Statistics 20.0软件对国医大师治疗UC的用药规律进行分析，以期为临床治疗UC提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献来源与检索策略

以“溃疡性结肠炎”或“痢疾”或“久痢”并含30位首批国医大师姓名为检索式，检索中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）建库至2019年12月31日收录的文献，并手工检索国医大师个人专著[7-14]及《国医大师专科专病用方经验（第1辑）脾胃肝胆病分册》[15]、《中国百年百名中医临床家丛书》[16]、《国医大师经验良方赏析丛书》[17]、《国医大师临床经验实录丛书》[18]中首批国医大师治疗UC的验方及医案处方。

1.2 文献筛选标准

纳入标准：①医案需在病历中明确注明患者西医诊断为UC或中医诊断为痢疾；②验方需注明为UC或痢疾验方；③患者年龄≥18岁。

排除标准：①中医诊断为痢疾但不符合UC西医诊断者，如细菌性痢疾等；②处方不全，缺少药物剂量者；③医案中患者有胃肠道肿瘤病史；④同一病例被多本著作纳入，以医案信息最完整者为准，只选其一。

1.3 数据库建立

依据纳入及排除标准筛选出符合要求的医案及验方，提取相关内容。医案提取：①患者姓名、性别、年龄、诊次；②中医证候，治法，方剂，中药组成，药物剂量，用法。验方提取：①适应证；②中医证候，治法，方剂，中药组成，药物剂量，用法。由一人将提取的数据录入古今医案云平台V2.2.1，两人对数据内容进行核对，确保数据录入准确。

1.4 数据规范

参考《中医诊断学》[19]、《中药学》[20]对数据进行规范。中医治法“益气健脾”“补气健脾”规范为“健脾益气”，“泻肝补脾”规范为“疏肝健脾”；药物名称“熟附块”“熟附子”规范为“附子”，“广木香”“煨木香”规范为“木香”；炮制方法对药物功效有明显影响者作为2味药进行区分，如“防风”“防风炭”，“生甘草”“炙甘草”等。

1.5 数据分析

采用古今医案云平台V2.2.1“数据挖掘分析”功能进行统计分析。在“基本信息”中对年龄、性别进行描述性统计；在“病证”中对中医证候进行频次统计；在“治法”中对治法进行频次统计；在“用药”中对中药频次、中药属性及高频中药组合进行统计，对中药配伍进行关联规则分析；在“多维分析”中选择“聚类分析”对前25味高频中药进行聚类，选择“复杂网络分析”根据统计结果设置边权重得到核心组合。根据中药频次统计结果对高频中药进行二分类法数据转换，应用IBM SPSS Statistics 20.0软件对高频中药进行因子分析，提取常用药物组合。

2 结果

2.1 文献纳入情况

共获得17位国医大师治疗UC的医案及验方，包括李振华（36则）、徐景藩（32则）、朱良春（24则）、何任（8则）、张镜人（7则）、李玉奇（7则）、方和谦（7则）、任继学（5则）、路志正（4则）、颜正华（4则）、张学文（3则）、周学文（3则）、周仲瑛（3则）、裘沛然（3则）、邓铁涛（1则）、王绵之（1则）、颜德馨（1则），纳入医案100则、验方49首，共计处方149首。医案涉及患者男性20例、女性16例，初诊36例、复诊64例。

2.2 中医证候

出现频次≥10的中医证候有7个，排名前3位依次为湿热内蕴、脾虚湿热、肝郁脾虚，见表1。

表1 149首国医大师治疗UC处方中医证候分布（频次≥10）

2.3 中医治法

出现频率≥5%的治法共9种，排名前3位依次为清热化湿、健脾益气、疏肝健脾，见表2。

表2 149首国医大师治疗UC处方治法分布（频率≥5%）

2.4 用药频次

149首处方共使用233味药，频次≥10的药物共59味，排名前10位依次为炒白术、木香、白芍、茯苓、生甘草、仙鹤草、黄连、炙甘草、薏苡仁、地榆，见表3。

表3 149首国医大师治疗UC处方用药频次分布（频次≥20）

2.5 药物性味归经及制法

233味药物的药性（频次）前6位依次为温（547）、平（357）、寒（250）、微寒（223）、微温（77）、凉（50），药味（频次）前6位依次为苦（846）、甘（610）、辛（562）、酸（247）、涩（193）、淡（117），归经（频次）前6位依次为脾经（900）、胃经（695）、肝经（541）、肺经（523）、心经（355）、大肠经（373）。对炮制方法进行统计，其中炒炭炮制的药物（频次）依次为乌梅炭（21）、地榆炭（18）、槐花炭（11）、炮姜炭（6）、黄芩炭（6）、防风炭（5）、山楂炭（4）、茜草炭（4）、大黄炭（3）、焦楂炭（3）、藕节炭（3）、金银花炭（3）、白芍炭（2）、侧柏炭（1）、荆芥炭（1）、血余炭（1）、黄柏炭（1）。

2.6 配伍规律分析

2.6.1 高频药物组合

对药物组合出现频次进行排序，排名前10位的药物组合见表4。

表4 149首国医大师治疗UC处方高频药物组合（前10位）

2.6.2 关联规则分析

对149首处方药物进行关联规则分析，设置置信度＞90%、支持度＞12%，得到7组药物组合，见表5。

表5 国医大师治疗UC处方药物关联规则（置信度＞90%、支持度＞12%）

2.6.3 聚类分析

对前25味高频中药进行聚类分析，选择欧氏距离-最长距离法，结合中医理论获得6组聚类：①生甘草，仙鹤草，山药；②白芍，炒白术，木香；③黄连，地榆，苦参，白及，白头翁；④炒麦芽，焦山楂，焦神曲；⑤陈皮，生黄芪，党参，诃子；⑥炙甘草，当归，茯苓，苍术，乌药，薏苡仁，厚朴。见图1。

2.6.4 复杂网络分析

设置边权重＞500进行复杂网络分析，得到中药核心组合：党参、炒白术、茯苓、白芍、当归、木香、黄连、仙鹤草、地榆、白头翁、诃子、苦参、秦皮、黄柏、焦山楂、生甘草、炙甘草。见图2。

图1 国医大师治疗UC处方高频中药聚类分析树状图

图2 国医大师治疗UC处方用药复杂网络核心组合

2.6.5 高频中药因子分析

对频次≥20的前32味中药进行二分类法数据转换，进一步应用IBM SPSS Statistics 20.0软件选择“分析-降维-因子分析-主成分”对高频中药进行因子分析以提取常用中药组方，并结合中医理论对公因子的临床意义进行分析。KMO检验系数为0.664，Bartlett球形检验P＝0.000，可以做因子分析。结合碎石图（见图3）共得到特征值＞1的公因子10个（见表6），累积方差贡献率为71.576%，表明公因子具有代表性。

图3 国医大师治疗UC处方高频中药因子分析碎石图

表6 国医大师治疗UC处方高频药物公因子

3 讨论

根据UC临床表现，可归属中医学“痢疾”“久痢”“休息痢”范畴。目前认为UC的病因以素体脾气虚弱为主，饮食不节、外感六淫及情志失调是其主要诱因[21]。UC具有慢性复发性特点，在活动期与缓解期有不同临床表现，病理性质亦不相同，活动期多属实证，缓解期多为虚实夹杂。本研究中医证候统计结果显示，湿热内蕴、脾虚湿热出现频次最高，反映本病以脾虚为本、湿热为标的发病特点。“泄泻之本，无不由于脾胃”（《景岳全书·泄泻》）。脾虚则水液失于运化而为湿，湿浊交阻，清浊不分，热灼络损，混杂而下则见黏液脓血便。因此，治疗以健脾化湿为主，扶正祛邪，标本兼顾。药物归经统计结果显示，以足太阴脾经、足阳明胃经为主，提示本病虽病位在大肠，但以脾胃运化功能为根本。用药频次统计结果显示，排名前10位的药物以健脾药为主，如益气健脾的炒白术，行气健脾的木香，健脾渗湿的茯苓、薏苡仁，补脾益气的甘草，频次最高的药物组合为健脾行气的炒白术-木香。国医大师周仲瑛认为，本病“病变以脾虚为主，虽有湿邪兼寒兼热之变，但其根本仍为中阳不振，本虚标实”，故治疗应以健脾气为主[22]。

此外，中医证候与治法统计结果显示，肝郁、血瘀、气滞等病理因素在UC发病中亦不可忽视，临证当注意兼顾。肝郁明显者，加疏肝之品，如国医大师颜德馨主张从肝论治，认为“肝气横逆太过则脾伤，运化失和，则痛泻由生”，临证善用膈下逐瘀汤，以“清廓肠角之瘀积，推陈致新，使肠腑气血调达”[14]。气滞血瘀明显者可加调气行血之品，如当归、赤芍、牡丹皮等。久利有伤阴之弊，可加用白芍、乌梅等酸甘敛阴之品，又能缓解腹痛症状。病程日久，损及肾阳，兼见脾肾阳虚者，则加温肾固涩之品，如附子、补骨脂、炮姜炭等，健脾益肾以求本。

痢疾一病总不离湿热，故UC治疗常选用清肠泄热、凉血止痢之品，如仙鹤草、地榆、白头翁、白槿花、乌梅炭、马齿苋、槐花等。现代药理研究表明，此类中药具有收敛止血、缓解黏膜炎症、抑菌等作用[23-26]。从中药性味统计结果看，虽均用清肠化湿之品，但整体药性以温、平、寒为主，药味以苦、甘、辛为主，有平调寒热、辛开苦降之意。盖苦寒之药过则伤阳损阴，故往往用药量小，并佐以炮姜等品。此外，国医大师喜用炒炭炮制品以适应疾病特点。如乌梅炒炭后固涩作用增强，且能止血止痢；地榆、槐花、黄芩、黄柏炒炭后止血作用增强；大黄炒炭后峻下之力缓，又能止血止痢；侧柏叶、藕节炒炭后寒性减弱，收敛作用更强，用以止血；炮姜炒炭后偏于止血；金银花炒炭后重在清下焦及血分热毒；防风炒炭后长于止血，用于肠风便血。如刘完素所言“夫物各有性，制而用之，变而通之，施于品剂，其功用岂有穷哉”。药理学研究亦表明，药物炒炭后其相关成分发生变化，止血作用增强[26-27]。

UC为慢性疾病，大多病程长，呈现虚实夹杂的状态。湿邪内阻，脾虚失运，气血不循常道，往往导致气滞、血瘀等形成。若一味用涩肠止泻之品则有“闭门留寇”之弊。复杂网络分析结果显示，中药核心组合以健脾行气、清热燥湿药为主，固涩之品并非主要药物，体现国医大师临证注重疏泄导滞，推陈出新，所谓“通因通用”。治疗注重调气以行血，常选用木香、当归、陈皮等达到“行血则便脓自愈，调气则后重自除”之效。

本研究通过聚类分析及高频药物因子分析共得出6类组方及10个公因子，从整体上体现了以健脾、化湿、止痢为主的用药特点，二者结果有相似之处。公因子1“厚朴，薏苡仁，桂枝，乌药，茯苓，苍术”为健脾化湿组，与聚类结果6“炙甘草，当归，茯苓，苍术，乌药，薏苡仁，厚朴”类似，其中苍术、厚朴、薏苡仁、茯苓健脾胃化湿浊，桂枝通阳化气，气化则湿化，乌药顺气开郁散寒止痛。公因子2“白槿花，乌梅炭，桔梗，仙鹤草”为清肠止痢组，国医大师朱良春所创治疗UC经验方仙桔汤即有白槿花，认为其能迅速改善下焦湿热[28]；乌梅炭涩肠止泻、止血，《杂病源流犀烛》用乌梅炭治大便下血不止；国医大师周仲瑛治痢喜用桔梗[22]，认为桔梗有散肺气郁结、利肠腑通降之功，可治“下利腹痛”（《本草备要》）；仙鹤草收敛止血止痢，《滇南本草》载其用于日久赤白血痢。公因子3“焦山楂，焦神曲，炒麦芽”为消导助运组，与聚类结果4相同，UC以脾虚为本，脾不运则水谷不化，精微无源，故加消导助运之品以促进水谷精微吸收，从而扶正以祛邪。公因子4“白及，地榆，苦参，黄柏”为清热燥湿、凉血止血组，可用于湿热痢。公因子5“白头翁，秦皮”为清热止痢组，二者相伍见于《伤寒论》白头翁汤，“治下焦虚热而利者，取苦以涩之之意”（《本草汇言》）。现代药理学研究表明，白头翁汤能缓解结肠黏膜炎症[23]，白头翁有效成分白头翁皂苷D可通过下调PI3K/AKT/mTOR信号通路相关蛋白表达，缓解黏膜炎症[29]。公因子6“白芍，木香”为行气止痛止痢组，与聚类结果2“白芍，炒白术，木香”类似，二者配伍见于芍药汤。公因子7“炙甘草，生甘草”为调和药组，同时有补脾益气之功。公因子8“陈皮，党参，炒白术，黄连”为健脾清热燥湿组，UC以脾虚为本，湿热为标，《神农本草经》即有黄连治痢的记载，常用方剂有香连丸、姜连散等，现代研究表明黄连主要成分小檗碱可用于治疗UC[30-31]。公因子9“当归，生黄芪”为补气生血组，为当归补血汤组成，黄芪补肺脾之气以资生血之源，伍以当归养血和营，“阳生阴长，气旺血生”（《内外伤辨惑论》）。公因子10“山药，补骨脂”为健脾补肾组，UC日久往往累及脾肾，又“肾主二便”，故配补骨脂、山药以补肾健脾、助阳止泻。

国医大师临床经验是中医传承与发展的宝贵财富，对其进行数据挖掘研究有助于引领后学。从本研究结果可以看出，国医大师治疗UC主以健脾化湿，常选用茯苓、苍术等健脾而不碍脾之品，同时注意配伍行气之品，静中有动，体现了本病脾虚湿蕴（热）的特点。湿热在UC中广泛存在，选方用药不可单用苦寒清热之品，否则易伤阳气，导致湿热内伏，疾病缠绵难愈，久泻致虚者更是如此。本研究基于国医大师医案挖掘，对临床治疗UC选方用药具有一定的指导意义，但临床应用需辨证论治，不可拘泥。