基于数据挖掘分析已上市中成药治疗糖尿病 及其微血管并发症的用药规律

刘琼，李兵，雷蕾，刘骏，杜培艳，王汉，王忠，王海南

1.中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700； 2.中国中医科学院中医药信息研究所，北京 100700； 3.长春中医药大学，吉林 长春 130117； 4.国家药品监督管理局，北京 100037

糖尿病几乎影响世界各国各年龄段人群[1]。据国际糖尿病联合会统计，2015年全球约有4.15亿人患有糖尿病，预计2040年将超过6.4亿。据估计，半数以上患者不知自己患病，因此更易发生糖尿病并发症[2]。糖尿病并发症在1型或2型糖尿病患者中常见，且均有较高的发病率和死亡率。糖尿病慢性并发症大体分为微血管并发症和大血管并发症两类，前者患病率远高于后者。微血管并发症包括神经病变、肾病和视网膜病变，大血管并发症包括心血管疾病、中风和外周动脉疾病[3-4]。

中成药对糖尿病具有较好的疗效。王倩婷[5]对2015年版《中华人民共和国药典》治疗糖尿病的中成药进行分析，发现主要治法为益气养阴，以清脾胃湿热、补肺脾肝肾之虚为主，用药多为苦寒、甘温之品。杨艳等[6]发现，治疗糖尿病的中成药组方核心用药为黄芪、生地黄、天花粉、麦冬、葛根、枸杞子、黄连、五味子。笔者采用数据挖掘方法探讨我国已上市中成药治疗糖尿病及其微血管并发症的用药规律，为临床治疗糖尿病及其并发症提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 数据来源

中成药价值评估信息数据库（http∶//crds.release. daodikeji.com/，中国中医科学院中医临床基础医学研究所提供）是基于已有的国家药品审评数据库、国家中药药品注册数据库等，收集国家食品药品监督管理局已公开的中成药信息，包括8790种中成药的生产厂家、类别、功能主治、剂型、不良反应等。以“糖尿病”和“消渴”为关键词，输入“功能主治”搜索框，同时设置“药品通用名合并”和“通用名（别名）”，搜索、下载和整理治疗糖尿病及其并发症的全部中成药，主要包含名称、科别、药品类别、功能主治、功效、处方组成、剂型、用法用量、不良反应。

1.2 纳入标准

主治病症中含“糖尿病”或“糖尿病及其并发症”相关中西医病名（中医病名如消渴、消渴病、消渴症、消渴痹证等）的中成药处方。

1.3 排除标准

①未包含中药或中药列举不全的处方；②处方组成相同者，只取其一；③不符合糖尿病及其并发症相关病症治疗的处方。

1.4 药物名称规范

参考《中华人民共和国药典》[7]对治疗糖尿病及其并发症的已上市中成药处方中的中药名称进行规范，如“淫羊藿（制）”规范为“炙淫羊藿”，“胡芦巴（盐炒）”规范为“盐胡芦巴”，“黄精（制）”规范为“酒黄精”，“延胡索（醋制）”规范为“醋延胡索”，“地黄”规范为“生地黄”，“山茱萸”规范为“山萸肉”，“枸杞”规范为“枸杞子”。保留中成药组成中的民族医药药名，若与中草药“同名异属”，则更改为中医药学药物名称。为确保数据准确性，由双人负责数据审核。

1.5 数据挖掘

1.5.1 描述性分析

根据糖尿病及其并发症的疾病分类，统计药品类别、功效等信息，采取频次分析方法，对所有数据进行归类和频次计算（频次＞5），其中药品类别信息按照中成药价值评估信息数据库药品说明书中的类别进行分类。

1.5.2 药对关联分析

采用Apriori关联规则算法对中成药处方中的药对（前20位或频次≥2）进行关联分析，以分析中药复方配伍规律。

1.5.3 药物配伍网络构建和网络模块分析

按照糖尿病及其并发症的疾病分类，根据关联分析结果，应用Cytoscape3.7.2软件（https∶//cytoscape.org/）[8]进行可视化分析（为保证中成药处方完整性，故保留了处方中非中药物质，如香豆素类、大豆苷等[9]）。利用MCODE插件对中成药的处方组成网络进行模块划分，得到糖尿病及其并发症中成药处方网络主要模块，度的临界值为3。

2 结果

2.1 中成药概况

从中成药价值评估信息数据库中获得102种治疗糖尿病及其并发症的已上市中成药，包括治疗糖尿病的中成药92种。治疗糖尿病并发症的中成药仅涉及糖尿病微血管病变。治疗糖尿病神经病变的中成药4种，分别为芪丹通络颗粒、消渴通脉口服液、木丹颗粒和参灵通络胶囊；治疗糖尿病视网膜病变的中成药3种，分别为芪明颗粒、双丹明目胶囊和六锐胶囊；治疗糖尿病肾病的中成药1种，为渴络欣胶囊；此外，2种治疗糖尿病并发症中成药未明确具体并发症，分别为冠心康胶囊、人参糖肽注射液。

2.2 药品类别

治疗糖尿病及其微血管并发症的已上市中成药中80种为扶正剂，其次为祛瘀剂、清热剂、祛湿剂。详见表1。

表1 100种治疗糖尿病及其微血管并发症已上市中成药药品类别

2.3 中成药处方药物频次分析结果

在92种治疗糖尿病的已上市中成药处方中，黄芪频次最高（51次），其次为天花粉、生地黄、五味子等。见表2。

分别对治疗糖尿病微血管并发症的已上市中成药的处方组成进行分析。4种治疗糖尿病神经病变的中成药共涉及中药25味，其中频次最高为黄芪（4次）、丹参（4次），其次为川芎（3次）、赤芍（3次）。治疗糖尿病视网膜病变的中成药涉及药物16味，分别为黄芪、葛根、生地黄、枸杞子、决明子、茺蔚子、蒲黄、水蛭、女贞子、墨旱莲、诃子、红花、巴夏嘎、木香、安息香和人工麝香。治疗糖尿病肾病的渴络欣胶囊组成为黄芪、女贞子、水蛭、大黄、太子参和枸杞子。

表2 92种治疗糖尿病已上市中成药处方高频药物（频次＞5）

2.4 处方药对分析结果

2.4.1 治疗糖尿病已上市中成药处方药对关联规则 对治疗糖尿病的中成药处方药对进行关联规则分析，结果表明，天花粉-黄芪最为常见（33次），其次为生地黄-黄芪（25次）、生地黄-天花粉（23次）等。见表3。

表3 92种治疗糖尿病已上市中成药处方药对关联规则（前20位）

2.4.2 治疗糖尿病微血管并发症已上市中成药处方药对关联规则

因治疗糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变的已上市中成药品种较少，故主要对治疗糖尿病神经病变的已上市中成药的处方药对进行分析。结果显示，频次最高的药对为丹参-黄芪，其次为川芎-丹参、川芎-黄芪、赤芍-丹参、赤芍-黄芪、红花-丹参、红花-黄芪等。见表4。

2.5 处方组成网络

2.5.1 治疗糖尿病已上市中成药处方组成网络

采用Cytoscape3.7.2软件对92种治疗糖尿病的已上市中成药的处方组成网络进行可视化，该网络节点数为181、边为2205条。见图1。

图1 92种治疗糖尿病的已上市中成药处方组成网络

表4 4种治疗糖尿病神经病变已上市中成药处方药对关联规则（频次≥2）

2.5.2 治疗糖尿病神经病变已上市中成药处方组成网络

对4种治疗糖尿病神经病变的已上市中成药处方组成网络进行可视化，建立25个节点、177条边的处方组成网络。见图2。

图2 4种治疗糖尿病神经病变的已上市中成药处方组成网络

2.6 处方组成网络模块划分

对92种治疗糖尿病的已上市中成药的处方组成网络进行模块划分，共得到11个模块。其中1号模块为最主要的模块，其密度评分为28.742。见表5。

对4种治疗糖尿病神经病变的已上市中成药的处方组成网络进行模块划分，共得到3个模块。其中1号模块为最主要的模块，其密度评分为15.158。见表6。

表6 4种治疗糖尿病神经病变的已上市中成药的网络模块划分

3 讨论

糖尿病属中医学“消渴”范畴，基本病机为阴虚燥热、气阴两虚，久则阴损及阳。本研究结果显示，治疗糖尿病及其微血管并发症的已上市中成药的药品类别主要为扶正剂，其次为祛瘀剂、清热剂。徐春娜等[10]采用自拟扶正祛瘀通络汤治疗糖尿病周围神经病变，临床有效率为85.4%，治疗组正中神经、腓总运动神经和感觉神经传导速度均明显提高，提示该治法具有良好疗效。赵莉等[11]基于马居里教授的临床经验，提出糖尿病肾病的病理性质为本虚标实、虚实夹杂，主要病位在脾和肾；并提出“扶正祛邪”的治则，其中扶正以健脾、补肾为主，祛邪以活血、清热为主。由此可见，在治疗糖尿病及其微血管并发症时，当以扶正为主，其次可采取活血、清热等治法。

在治疗糖尿病及其微血管并发症的已上市中成药数据分析中，黄芪的使用频次最高。黄芪味甘性微温，具有固表止汗、补气升阳、利水消肿、生津养血、行滞通痹等功效，炙黄芪有补中益气之功[12]。如仝小林教授常用黄芪治疗糖尿病及其并发症，临床常以补中益气汤加减，且重用黄芪30～60 g[13]。在糖尿病周围神经病变治疗中，仝教授常用黄芪桂枝五物汤加减，黄芪用量更大，日用量可达500 g[14]。在糖尿病肾病治疗中，仝教授善用抵当汤加黄芪，黄芪用量30～90 g[15]。研究表明，黄芪有明显的降血糖作用，能改善糖耐量和降低肾上腺素引起的小鼠血糖升高，提高血清胰岛素和降低胰高血糖素含量等[16]。有实验研究显示，黄芪在治疗糖尿病及其并发症方面具有整体和双向调节的作用，可增强体质，不良反应小[17]。

在治疗糖尿病的已上市中成药中，黄芪的频次最高，其次为天花粉和生地黄。现代药理学研究发现，天花粉中的活性成分天花粉凝集素具有明显的降糖作用[18]；Hikino等[19]从天花粉中分离得到的Trichosans A、B、C、D、E共5种多糖对正常大鼠均表现出降糖活性，其中Trichosans A可显著降低四氧嘧啶引起的糖尿病模型大鼠血糖浓度。现代药理研究表明，生地黄具有改善胰岛β细胞功能、调节细胞葡萄糖自身平衡、降低胰岛素抵抗水平、降低肝葡萄糖-6-磷酸酶活性、改善脂代谢紊乱等作用[20]，这为生地黄治疗糖尿病及其并发症提供了重要依据。

在治疗糖尿病神经病变的已上市中成药中，高频中药为黄芪、丹参和川芎。丹参和川芎具有抑制血小板黏附性和减少凝血物质释放，以及一定的降压降脂、抗缺氧、镇静、镇痛、免疫调节、促进组织修复和对神经组织的保护性抑制等作用。且现代药理研究发现，川芎能提高超氧化物歧化酶含量，增强对活性氧自由基的清除，以减少胰腺和神经组织受脂质过氧化物的损伤[21]。有研究表明，丹参和川芎在治疗糖尿病神经病变中具有明显的协同作用[22]。

对治疗糖尿病的已上市中成药的药对进行关联分析发现，天花粉-黄芪频次最高，其次为生地黄-黄芪、生地黄-天花粉。天花粉味甘、微苦，有养阴清热生津之功，临床常用于消渴阴虚燥热等证，如叶天士的玉泉丸主要由天花粉和生地黄组成，方中天花粉滋阴清热、生津止渴，现代研究也表明玉泉丸具有降血糖、降尿糖等作用[23]。

治疗糖尿病神经病变的已上市中成药处方药对主要涉及丹参、黄芪、川芎和赤芍，使用频率最高的药对为丹参-黄芪，其次分别为川芎-丹参、川芎-黄芪、赤芍-丹参、赤芍-黄芪等。现代药理学研究表明，丹参和川芎嗪可促进组织修复，对神经组织具有一定的保护性抑制作用，可能通过软化血管和溶解血管内血栓，从而对神经组织进行修复[24]。也有研究表明，这二者可通过促进组织和肌肉摄取葡萄糖，增加糖原利用，从而起到降血糖作用[25-26]。

对治疗糖尿病的已上市中成药的处方组成网络进行模块划分共得到11个模块，其中最主要的模块为1号模块，该模块包含了88种中药和1279条边，模块评分最高，说明模块内节点聚集性强，关系密切。在治疗糖尿病神经病变的中成药处方组成网络中，最主要的模块为1号模块，该模块包含了19种中药和144条边。我们发现频次最高的中药和药对均包含在主要模块中，如黄芪、生地黄、川芎等。调节网络设置参数后，处方组成网络的主要模块依然稳定，节点和边的组成均不变，且模块中的中药彼此之间联系紧密，提示后续研究可以从主要模块出发，系统分析模块内中药成分靶点的作用机制，以挖掘模块药物组合可能的药理作用。

本研究应用频次分析、关联分析和网络模块分析，对治疗糖尿病及其微血管并发症的用药规律进行了总结。治疗糖尿病及其并发症的中成药所属药品类别主要为扶正剂、祛瘀剂和清热剂；最常用的中药为黄芪。在治疗糖尿病的已上市中成药中，常用药对为天花粉-黄芪、生地黄-黄芪。在糖尿病神经病变的已上市中成药处方中药主要涉及黄芪、丹参、川芎和赤芍，使用频率最高的药对为丹参-黄芪。因目前治疗糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变的中成药品种很少，故本文尚未进行深入分析。本研究通过网络分析发现，治疗糖尿病和糖尿病神经病变的已上市中成药的处方组成网络主要模块稳定性强，内部联系紧密，可为下一步探索中成药治疗疾病的药理机制研究提供思路。