低能量体外冲击波治疗磷酸二酯酶-5 抑制剂无反应性勃起功能障碍疗效研究*

刘利杰 陈 鑫 黄华伟 石 涛 朱晓博 赵玉浩 张祥生

河南大学人民医院 河南省人民医院男科与能量医学科（河南郑州450003）

勃起功能障碍（ED）是男性常见疾病。 目前公认的一线治疗方法为口服PDE5i，虽然其疗效得到临床广泛认可，但仍然对超过30%的中重度ED 患者表现不佳[1]。近十年来，低能量体外冲击波治疗（low-intensity extracorporeal shock wave therapy，Li-ESWT） 因其可以修复病理结构，改善勃起功能而成为ED 治疗领域的研究热点, 研究显示Li-ESWT 对于轻中度血管性ED 疗效显著[2,3]。 然而Li-ESWT 针对PDE5i 无反应性ED 患者在国内的临床应用研究还较少， 其安全性及疗效需要进一步证实。 因此我们前瞻性的调查了Li-ESWT 针对PDE5i 无反应性ED 患者的疗效及安全性。现汇报结果如下：

对象与方法

一、临床资料选取

选取2018 年5 月至2019 年10 月在我院门诊就诊的37 例对PDE5i 无反应的ED 患者作为研究对象。 本临床研究通过河南省人民医院伦理委员会批准， 所有患者均签署知情同意书。

二、纳入及排除标准

纳入标准：①ED 患者，年龄在20-65 岁之间。②ED病史大于6 月， 经过优化PDE5i 口服剂量和治疗方案（性活动前1h 空腹服用、禁止饮酒、避免高脂肪饮食，给予充分的性刺激）， 尝试8 次PDE5i 口服药物治疗后，阴茎勃起仍然无法插入阴道完成性交（EHS≤2），勃起功能专项评分(IIEF-EF)≤25 分。③已婚有固定的性伴侣，且在参与研究开始至结束可以维持正常性关系，每周至少尝试1 次性生活。④生殖激素检测无异常。排除标准：①被诊断为心因性ED（NPTR 监测2 晚，至少1 次勃起事件，阴茎头部勃起硬度超过60%，且持续时间大于或等于10min）或有精神疾病者。 ②先天性生殖器畸形和解剖异常者。 ③生殖激素检查异常或接受激素治疗的ED 患者。 ④前列腺癌根治术后、骨盆损伤或接受放疗的ED 患者。 ⑤严重心脑血管疾病，不宜进行性生活者。⑥出血性疾病及凝血功能障碍的患者。⑦治疗部位有溃疡、肿瘤等病损者以及阴茎硬结症患者。

三、治疗方案

所有患者治疗均采用MEDISPEC 公司所生产的ED1000 低能量冲击波治疗仪， 直径80mm 聚焦型探头。 每周治疗2 次，治疗3 周后，间歇3 周再治疗3 周，共12 次治疗。 设定0.09mJ/mm2的能量密度，脉冲频率为120 次/min，分别对阴茎远、中、近端及左右阴茎脚5个治疗点每次300 次冲击，共1500 次。 治疗前充分与患者交流，告知全部治疗过程及仪器工作噪音，以消除患者紧张情绪，平稳的完成治疗。

筛查阶段进行体格、病史检查及生殖激素检测，对所有PDE5i 无反应的纳入患者，在Li-ESWT 治疗和随访期间所有患者按需服用枸橼酸西地那非100mg 片剂治疗。 分别于治疗前统计患者IIEF-EF、EHS 评分和SEP-2、SEP-3。 于治疗结束后的4 周，8 周随访评估IIEF-EF、EHS 评 分 以 及SEP-2、SEP-3、GAQ-1、GAQ-2，详见图1。

图1 研究流程图

四、疗效观察指标

①IIEF-EF 调查问卷评分，根据ED 病情轻、中、重度的分级（轻度17-25 分，中度11-16 分，重度0-10 分）治疗后最小临床意义变化量[4]（minimal clinically important difference，MCID)分别为2、5、7 分。 ②勃起硬度评估（EHS）1-4 级。 ③性生活日记问题2(SEP-2):在过去4周内，您的阴茎能插入到您伴侣的阴道内吗?性生活日记问题3(SEP-3)：在过去4 周内，您的勃起时间足以成功完成性交吗?④总体评估问卷(GAQ):GAQ-1:在过去4 周内， 您接受的治疗对您的勃起功能有改善吗?GAQ-2:如果是的话，在过去4 周内你进行性活动的能力是否有提高?⑤疗程中的不良反应和并发症。

五、统计学方法

运用SPSS 26.0 统计学软件进行统计学分析，对所有服从正态分布计量资料用±s 表示，治疗前后数据均行正态检验后采用配对t 检验，计数资料或比率的比较采用行列表资料的x2检验。 P＜0.05 认为差异有统计学意义。

结 果

一、研究样本

根据纳入及排除标准， 经筛选共纳入37 例ED 患者。 在研究期间，6 例患者未完成治疗随访，其余31 例患者完成研究。 患者年龄（57.45±5.14）岁，IIEF-EF 基线评分(8.77±1.86)分，其中轻度患者0 例、中度患者5 例、重度患者26 例，EHS 评估（1.68±0.48）分，SEP2 和SEP3回答“能”占比均为0。

二、IIEF-EF 和EHS 评分随访情况

治疗后第4 周及8 周，IIEF-EF 平均分分别为（13.68±3.19）分和（18.06±4.03）分，与治疗前（8.77±1.86）分比较有显著差异（P＜0.05），而且治疗后第4 周和8 周随访IIEF-EF 评分也有显著差异（P＜0.05）；EHS 随访评估在治疗后第4 周及8 周分别为（2.52±0.57）和（2.71±0.64）， 与 治 疗 前1.68±0.48 相 比 差 异 显 著（P＜0.05），Li-ESWT 治疗后第4 周和8 周随访，EHS 评估比较也有显著差异（P＜0.05），详见表1。 根据IIEF-EF 评分最小临床意义变化量，治疗4 周后，4 名中度患者IIEF-EF 评分升高≥5 分， 有效率80%。 14 名重度患者IIEF 评分升高≥7 分， 有效率53.85%， 治疗后8 周有效率分别为80%，61.54%， 治疗后第4 周和8 周总有效率分别为58.06%和64.52%。 而对于基线EHS 评估≤2 级的31 例患者，治疗后第4 周和第8 周分别有17 名和21 名患者EHS 评估≥3 级。

表1 治疗前及治疗后4 周和8 周IIEF-EF 和EHS 随访评分比较

三、SEP 和GAQ 问题随访情况

SEP 及GAQ 共4 个问题，患者回答“能”和“有”的随访情况， 冲击波治疗前SEP2、SEP3 回答“能” 均为0%，在治疗后第4 周后SEP2 54.84%，SEP3 32.26%，治疗后第8 周SEP2 67.74%，SEP3 38.71%，与治疗前比较均有显著差异（P＜0.05）。 治疗后第4 周GAQ1 58.06%，GAQ2 48.39%。 治疗后第8 周随访GAQ1 77.42%，GAQ2 67.74%，治疗后2 次随访比较差异显著，详见表2。

表2 治疗前及治疗后4 周和8 周SEP 和GAQ 随访情况

四、不良反应

31 例患者在治疗及随访期间，均未发现不良反应。

讨 论

PDE5i 无反应性ED 的治疗往往是对患者进行控制基础病因、 优化PDE5i 服药方案或者采用侵入性方案治疗，然而这些方法效果不理想或者不被接受。 此外患者常被建议进行他达拉非每日小剂量规律口服治疗，虽然对ED 患者具有良好的耐受性及有效性，但对大多数PDE5i 无反应性ED 患者仍然无效， 而且它可能不会改善阴茎勃起组织的功能， 即使完成1 年的治疗，IIEF-EF 评分在停药后依然会下降至基线值[5]。 自以色列学者Vardi 等将Li-ESWT 应用于ED 的临床治疗，并证明其可以明显改善ED 患者勃起功能[6]，至今已有多项荟萃分析证实了其能显著改善ED 患者的勃起功能[7-9]。 之所以设计本研究是因为Li-ESWT 对PDE5i无反应ED 患者的治疗研究还较少。

本次研究我们招募了31 例口服PDE5i 无反应的ED 患者完成研究。 该组全部患者EHS 评分≤2，均达不到插入阴道的硬度。 在治疗后4 周和8 周，ED 患者在按需口服PDE5i 的情况下分别有54.84%和67.74%的患者勃起硬度达到3 级，足以插入阴道进行性生活，并且疗效至少持续2 个月。 其疗效在第8 周较第4 周进一步改善。 根据IIEF-EF 评分最小临床意义变化量，治疗后4 周和8 周分别有18 名和20 名患者评分得到有效改善，总有效率分别为58.06%和64.52%，说明治疗后患者在尝试性交时的效果得到明显提升。 同时患者针对SEP 及GAQ 的问卷随访结果也得到显著改善。所有患者在治疗开始至随访结束均未发现有不良反应出现。 所以，研究证明了Li-ESWT 可以提高PDE5i 治疗无效ED 患者对PDE5i 的反应性。

针对口服PDE5i 无反应ED 患者的治疗，Gruenwald 等[10]较早将Li-ESWT 应用于PDE5i 无反应ED 患者，使用0.09mJ/mm2的能量密度，脉冲频率为120 次/min， 治疗后2 月随访有72.4%的患者口服PDE5i 后EHS 评估达到3 级， 勃起功能得到显著改善，IIEF-ED平均评分由8.8 分升高到18.8 分， 同时证明IIEF 评分与阴茎血流动力学的改善直接相关。 我们的研究在治疗后第8 周随访， 有67.74%的患者EHS 评估达到3级，IIEF-EF 平均评分由8.77 分升高到18.06 分， 两研究结果较为接近。 此外，Kitrey 等[11]一项随机双盲对照研究将55 例患者随机分组，其中治疗组37 例，对照组18 例， 同样采取0.09mJ/mm2 的能量密度， 脉冲频率120 次/min。治疗结束第4 周后随访结果显示治疗组有54.1%的患者阴茎勃起足以插入阴道，而对照组没有患者EHS 评估达到3 级。 随后将对照组采用治疗组的方案同样进行Li-ESWT 治疗后发现有56.3%的患者EHS评估达到3 级， 清楚地证明了Li-ESWT 可以提升重度ED 患者对PDE5i 的反应性，但该对照研究随访时间较短，仅说明了治疗后第4 周的研究结果。 我们的研究结果在治疗结束后第4 周，有54.84%的患者EHS 评估达到3 级，IIEF-EF 平均评分升高了4.91 分， 在第8 周IIEF-EF 平均评分较治疗前升高了9.29 分， 勃起功能进一步得到显著改善，证明了Li-ESWT 提升PDE5i 无效ED 患者对PDE5i 反应性的疗效在治疗结束后至少持续改善两个月。 不同的冲击波治疗仪设置不同的参数或者不同的治疗方案导致治疗效果不尽相同，Wang 等[12]研究应用0.05mJ/mm2较低能量密度的冲击波，该研究采用了更多的治疗点以及冲击波释放次数， 治疗后第4 周及8 周分别有58%和71%的患者EHS 达到3级，其GAQ1 和GAQ2 均回答“有”的患者在治疗后第8 周比例为74%， 而我们的研究GAQ1 占比77.4%，GAQ2 占比67.7%，结果也较为接近。 Palmieri 等[13]应用0.25mJ/mm2较高能量密度的冲击波治疗PDE5i 无反应的ED 患者，结果在治疗后第4 周67.9%的患者改善了对PDE5i 的反应性。所以，对于口服PDE5i 无效且拒绝进行其它侵入性治疗方案的ED 患者，Li-ESWT 是一种治疗选择， 但其能够产生最佳临床效果的治疗方案还需大量、长期、多中心对照研究去明确。

Li-ESWT 治疗PDE5i 无反应性ED 患者的机制尚未完全阐明， 其可能的作用机制： 对PDE5i 无反应的ED 患者大多合并高血压、糖尿病、血脂异常等基础疾病，而这些基础疾病可导致阴茎海绵体纤维化、内皮细胞和平滑肌细胞凋亡以及神经病变， 严重影响男性在受到性刺激时神经末梢及内皮细胞NO 细胞递质的释放，不能有效激活腺苷酸环化酶（SGC），导致海绵体内第二信使环磷酸鸟苷（cGMP）生成减少，故患者对PDE5i表现无反应性。 而现有基础研究表明Li-ESWT 可以恢复钝化的阴茎海绵体内皮一氧化氮合酶（eNOS）和海绵体神经元一氧化氮合酶（nNOS）水平[14,15]。 所以Li-ESWT 在一定程度上恢复了阴茎海绵体内皮和神经的功能，改善NO 神经递质的释放，从而使PDE5i 无反应的ED 患者转变为有反应。

我们的研究也存在一些局限性， 首先研究设计是单臂前瞻性研究， 没有对照组及不同的治疗方案进行比较。 其次研究样本量相对较少、随访时间较短，其长期疗效需要进一步的观察。 此外，缺乏阴茎血流动力学等客观参数的评估。 Li-ESWT 在临床的应用中被证实可以改善口服PDE5i 无效ED 患者对PDE5i 的反应，具有很好的安全性和疗效。 而且操作简单，患者依从性较好，因此对于PDE5i 无效的ED 患者，将来Li-ESWT可能作为一种治疗手段与PDE5i 联合广泛应用于临床治疗。

总之，本研究证实了Li-ESWT 可以改善PDE5i 无反应性ED 患者对PDE5i 的反应性，显著改善了ED 患者的勃起功能，无明显不良反应，值得进一步的临床推广应用。