在磁共振阴性的患者中经直肠超声引导下前列腺穿刺活检术诊断前列腺癌的预测模型

白 松 吴 斌

中国医科大学附属盛京医院 泌尿外科（辽宁沈阳 110004）

前 言

前列腺癌是世界上第二大常见的癌症[1]。 在美国每7 名男性中就有1 人， 世界范围内每25 名男性就有1人可能在其有生之年患前列腺癌[2]。 因此，在一般人群中进行广泛的筛查是十分必要的。 经超声引导下前列腺活检是目前诊断前列腺癌的常用方法， 通过经直肠或经会阴途径进行[3]。 然而，研究表明，超声引导下前列腺活检的假阴性率为20%-40%[4]，导致许多没有前列腺癌的男性进行不必要的活检。 此外，活检也有并发症的风险，包括出血、疼痛和感染，以及可能导致危及生命的脓毒血症[5]。

过去的十余年中，多参数磁共振成像（mpMRI）在前列腺癌的诊断中发挥着越来越大的作用， 正在改变前列腺癌的诊断途径，减少了25%的不必要的活检，提高了有临床意义前列腺癌的检出率。 最新的指南也推荐在穿刺活检术之前行mpMRI 检查。 然而，最近发表的一项重要的Meta 分析评估了mpMRI 在近2000 例患者中诊断前列腺癌的准确性[6]，其中12 项不同的研究中报告的阴性预测值NPV 为63%-98%。许多其它研究也发现，在MRI 阴性的患者中，有5%-15%前列腺癌被漏诊[7,8]。 最近的一项Meta 分析指出[9]，如果PSA 密度（PSAD）较低，MRI 结果阴性的男性可以安全地避免行前列腺活检， 同时他们建议使用PSAD＜0.15 ng/ml/ml 作为截断值。 另一项对来自前瞻性数据库的1149 名 男 性 的 研 究 还 发 现，MRI 阴 性、PSAD＜0.15 ng/ml/ml 以及既往前列腺活检阴性的患者可以避免再次活检。

在磁共振阴性的患者中， 经直肠超声引导下前列腺穿刺活检术诊断前列腺癌的预测因素并不清楚，相关研究非常少且结果也不一致， 这类患者的临床决策是医生面临的难题。 此外， 目前还没有这样的预测模型。 因此我们旨在建立和验证一个模型，以预测在MRI阴性患者中经直肠超声引导下前列腺穿刺活检术诊断前列腺癌的概率。

方 法

一、研究设计和纳入排除标准

我们回顾性地收集了2014 年1 月1 日至2020 年6 月30 日期间在我们中心接受经直肠超声引导下（TRUS）前列腺活检术且MRI 阴性的患者的临床资料。根据纳入、 排除标准最终共有1062 名患者被纳入，依据患者行前列腺穿刺活检术的日期将患者分为两个数据集：在2014 年1 月1 日至2017 年12 月31 日期间的728 名患者为建模集， 在2018 年1 月1 日至2020 年6月30 日期间的334 名患者为验证集，详见图1。临床研究登记号UIN 为ChiCTR2000040667。

纳入标准如下：年龄大于18 岁的男性患者，接受TRUS 引导下系统前列腺穿刺活检术， 多参数MRI（PI-RADS 2.0 评估mpMRI 评分＜3 分），经直肠超声阴性（无低回声结节），直肠指检阴性。 PSA≤30 ng/ml（以符合筛查人群特征），mpMRI 与活检间隔＜3 个月。 排除标准为：既往前列腺癌患者，有手术治疗良性前列腺增生（BPH）病史，无MRI 资料（如：有体内金属植入物等）；急性尿路感染、急性前列腺炎，以及在活检前6 个月内服用5α 还原酶抑制剂或抗雄激素药物的患者（影响PSA 检测结果）。

二、经尿道超声引导下系统性前列腺穿刺活检术

前列腺穿刺活检术的适应症：持续的PSA＞10ng/ml或4-10ng/ml 且伴有异常的比值（f/t PSA ＜0.16）。 根据指南局麻下行TRUS 引导的系统性12 针前列腺穿刺活检术[4]。 在至少1 个穿刺活检组织中存在Gleason 评分为3+3 分（国际泌尿病理学会≥1 组） 或更高（7-10分），定义为前列腺癌[10]。 前列腺癌分组和Gleason 评分的标准是2014 年国际泌尿外科病理学会标准[11]。

三、多参数MRI

采用3.0 T MRI(Philips Healthcare Ingenia 3.0,Best,The Netherlands)，包括水平位T2-weighted(T2WI),diffusion-weighted images (DWI),apparent diffusion coefficient (ADC) maps (b=1400s/mm2), and dynamic contrast enhanced imaging(DCE)。 多参数MRI 的PI-RADS 2.0版本评分为1-2 分时定义为MRI 阴性。

图1 建模集和验证集患者的纳入流程图（A：建模集B：验证集）

四、收集资料

收集患者的人口学资料 （年龄和身高体重指数BMI）、合并症（ASA 评分、糖尿病、冠心病和高血压）、既往前列腺活检病史和前列腺癌家族史、临床症状（血尿和下尿路症状LUTS） 和PSAD。 使用基于MRI 的数据测量前列腺体积（宽度×长度×高度×π/6）。 将血清总PSA 除以前列腺体积来计算PSAD。 国际前列腺症状评分(IPSS)＞7 分定义为LUTS 阳性。

五、统计分析

数据分析使用SPSS 22.0 for Windows (IBM，Armonk，NY，USA)，Stata 15.0 (Stata Corp.，College Station，TX，USA)和R 软件(3.0.1 版；http://www.Rproject.org)。 研究中使用的R 包是“rms”和“glmnet”。 用Kol mogorov-Smirnov test 进行正态性检验，正态分布的连续变量表示为均值±标准差，非正态分布的连续变量表示为中位数（四分位间距）。计量资料使用频数（比例%）表示。 单因素Logistic 回归用于单因素分析。 双尾P＜0.05被认为具有统计学意义。

建模方法： 使用LASSO 回归筛选预测变量(The least absolute shrinkage and selection operator), 随着惩罚函数lambda(λ)的增大，各变量的系数逐渐缩小直至趋近于零， 使用交叉验证选择最优λ 值， 在最优λ 值处（λ=0.005）系数未归零的变量为最终纳入预测模型的变量。然后使用多因素Logistic 回归建模。验证方法：该预测模型采用时序外验证， 采用C 指数即AUROC 评价模型的区分度； 采用unreliability 和Hosmer-Lemeshow检验评价一致性； 采用临床决策曲线 （DCA,decision curve analysis）评价临床适用性。

图2 LASSO 回归筛选变量过程

结 果

共有728 名患者被纳入建模集，334 名患者被纳入验证集。 在建模集和验证集中分别有145 名（19.90%)和63 名(18.90%）患者诊断为前列腺癌。 单因素分析发现，诊断为前列腺癌的患者年龄更大，PSAD 更高，LUTS 症状的比例和既往前列腺穿刺活检阴性的比例更低，表1。

表1 建模集和验证集中患者的单因素分析

通过Lasso 筛选预测变量（图2）， 结果显示年龄、BMI、既往前列腺活检阴性史、LUTS 和PSAD 为有效的预测因子， 其中PSAD 的预测能力最强(OR=369.952)。在这个结果的基础上，建立预测模型，图3 和表2。该模型的诊断前列腺癌概率的截断值为21%， 敏感性为72.41%，特异性为80.96%。

表2 预测模型参数及ROC 曲线下面积

图3 在MRI 阴性患者中经直肠超声引导下前列腺穿刺活检术诊断前列腺癌的预测模型

建模集和验证集的C 指数AUROC 分别为0.841（P＜0.001）和0.844（P＜0.001），见图4A 和4B。 一致性检验中unreliability test statistic P=0.442,Hosmer-Lemeshow P=0.865。 决策曲线表明， 如果患者的截断值在10%～95%之间，则该模型具有良好的临床适用性，该模型的截止值为21%，在此范围内，见图4D。

图4 预测模型区分度、一致性和临床适用性的验证

预测模型使用举例说明， 一个70 岁的男性患者（26 分）、BMI 为26 kg/m2 (8 分)、PSAD 0.6 ng/ml（33分)，有前列腺穿刺活检病史(0 分），没有LUTS 症状（12 分），总计得79 分。 那么这个患者在行TRUS 引导下的系统前列腺活检后诊断前列腺癌的概率约为50%（图5），超过了该预测模型的截断值21%。

图5 举例：在MRI 阴性患者中经直肠超声引导下前列腺穿刺活检术诊断前列腺癌的预测模型

讨 论

我们建立和验证了一个预测模型， 旨在预测MRI阴性患者中经直肠超声引导下前列腺活检术诊断前列腺癌的概率。 在本研究中，分别有19.9%和18.9%的患者在建模集和验证集中被诊断为前列腺癌。 这个预测模型包含5 个预测因素，分别为年龄、身高体重指数、既往前列腺活检阴性、LUTS 和PSAD， 其中PSAD 是最强的预测因子。

PSA 是由前列腺上皮细胞产生的一种雄激素调节的丝氨酸蛋白酶。 由于PSA 是非癌症特异性指标而受到限制[9,12]，多参数MRI 联合PSA，可以提高NPV，但明显低于联合PSAD[9]。因此我们使用PSAD 这个指标。在本研究中，PSAD 是最强的预测因子，在MRI 结果阴性的患者中与前列腺癌的诊断呈正相关。 一项来自前瞻性数据库的对1149 名男性的研究发现，MRI 阴性的患者如果伴有PSAD＜0.15ng/ml/ml，既往前列腺活检阴性可以安全地避免活检[13]。 这一结论也符合Padhani 等[14]人的结论， 他提出活检不应在MRI 阴性且PSAD 在0.1～0.15ng/ml/ml 的患者中进行。另一项对1255 例患者的回顾性研究也表明，年龄、PSA 和PSAD 都是基于多因素分析的前列腺癌的独立预测因子， 其中PSAD 是最强的预测[15]。 这些结果与我们的结论是一致的。

LUTS 和BPH 相对常见， 其患病率均随年龄而增加[16]。 BPH 是LUTS 的常见原因，常与前列腺癌疾病共同存在[17]，通常伴有LUTS 的患者更倾向于接受PSA筛查[18]。 一些研究已经探索了前列腺癌、BPH 和LUTS 之间的关系[19-23]，然而研究结论并不一致。 一些研究认为LUTS 与前列腺癌呈正相关[19,20]，而另一些研究则没有发现这种相关[21,22]。 相比之下，斯德哥尔摩的一项前瞻性的包括4579 名患者的研究却发现，前列腺癌的风险与IPSS 评分的增加成负相关，活检后诊断前列腺癌的患者比例约为IPSS 低的患者的两倍 （21%对12%）。Franlund 等人[23]也发现LUTS 与前列腺癌的诊断呈负相关(OR=0.78,0.63-0.98)。 这种负相关的可能原因是LUTS 通常与前列腺体积的增加有关，而前列腺体积的增加又与PSA 水平的增加成正比[24]。 在BPH 中腺瘤的生长发生在前列腺的移行区，靠近尿道，因此容易导致LUTS，而前列腺癌往往发生在外周区，远离尿道，因此不太可能导致LUTS，尤其是当病变较小的时候[25]。

在本研究中，年龄被确定为前列腺癌的预测因子。前列腺癌的发病率随着年龄的增长而增加， 一项对尸检研究的系统综述发现，小于30 岁的男性中前列腺癌的发现率为5%，每10 年风险增加1.7 倍，79 岁以上的男性中，前列腺癌的发现率为59%。此外，Panebianco 等人[15]也发现，多因素分析之后，年龄的增长是前列腺癌的显著危险因素。

既往前列腺活检阴性是诊断前列腺癌的另一个预测因子，这一结果巩固了既往的研究结论[26-28]，表明在MRI阴性且伴有既往活检阴性的患者中避免进行重复活检是非常可靠的，这一结论与近期的研究结果也一致[13,15]。

BMI 也是诊断前列腺的预测因素， 而且成正相关性。 在一项前瞻性的包含4587 名患者的前瞻性队列中也发现，对于正常体重和超重的男性来说，体重逐渐增加与前列腺癌的风险成正相关[29]。然而，在包括6729 名患者的REDUCE 研究中发现，肥胖与低级别前列腺癌成负相关（OR:0.79，p=0.01），但与高级别前列腺癌的风险成正相关（OR:1.28，p=0.042）[30]。 这种影响似乎主要是由身高体重指数的环境决定因素来解释的， 而不是遗传性的身高或体重指数[31]。

这项研究有几个局限性。 首先，这是一项在单中心进行的回顾性研究，可能存在选择偏倚的风险。 第二，这项研究没有纳入新的分子标记物， 如前列腺癌抗原-3（PCA3），4-激肽释放酶（4K）和前列腺健康指数（PHI）。 第三，前列腺癌诊断的金标准是前列腺大体标本的组织病理学检查， 而我们采用的是前列腺穿刺活检标本作为参照。第四，这个研究没有后续随访数据，因此前列腺癌的风险可能被低估了。 最后，这个预测模型需要在多中心和更大的队列中进行外部验证，以评估其适用性。尽管如此，据我们所知， 这是第一个基于大样本的在MRI 阴性患者中TRUS 引导下前列腺活检诊断前列腺癌的预测模型。这些发现有助于我们进一步对MRI 阴性意义的解读。

本研究提供了一个在MRI 阴性患者中前列腺活检前对患者进行危险分层预测模型， 这可以帮助临床医生决定是否需要对其进行活检。 对于风险较低的患者可以进行监测， 这样可以避免不必要的活检和潜在的过度治疗， 对于风险较高的患者可以采取多次穿刺或者甚至饱和穿刺，以避免漏诊。