线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作综合征的临床、EEG、影像学及肌肉病理特点分析

赵静，王训，程楠，喻绪恩，孙道银，韩桂玲，年娜，沙从波，杨任民

线粒体脑肌病是一种少见的母系遗传病，是由于线粒体代谢缺陷，导致ATP合成障碍，能量产生不足而出现的一组多系统疾病，以脑和肌肉受累最严重。其中线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(MELAS)综合征是较常见的亚型[1]，根据病灶部位的不同可出现轻偏瘫、失语、皮质盲、抽搐、身材矮小、智能减低等表现[2]。由于其临床表现多样，使得漏诊、误诊率高。本研究对2017年1月至2019年12月我院临床及基因确诊的6例MELAS综合征患者的临床、EEG、影像、肌活检特点进行总结分析，以期提高对疾病的认识，降低临床误诊率。

1 临床资料

1.1 一般资料 见表1。本组6例患者中男4例，女2例;年龄4～43岁，平均起病年龄(15.00±13.10)岁。所有患者经检测均存在A3243G基因突变。其中包括1个临床家系中1例患者(基因测序图见图1)。MELAS综合征诊断标准：(1)影响骨骼肌和神经系统的临床症状;(2)血乳酸最小运动量试验;(3)肌肉活检和电镜下观察发现大量异常线粒体堆积;(4)基因检测发现mtDNA相关突变;(5)排除各种疾病引起的线粒体继发损害[3]。

1.2 临床表现 见表1。本组患者主要表现为痫性发作(100%)、卒中样发作(50.0%)、形体矮小(50.0%)、认知功能下降(66.7%)、共济失调(33.3%)、血乳酸增高(83.3%)、糖尿病(16.7%)。

1.3 EEG检查 见表1。本组患者中4例顶、枕、颞区局灶性癫痫样放电，2例广泛性δ波，其中1例伴弥漫性1.5～2.0 Hz多棘慢、慢棘慢波发放(典型EEG改变见图2)。

表1 MELAS综合征患者临床资料编号性别起病年龄(岁)临床症状血乳酸(mmol/L)突变基因EEG影像学肌活检1男13癫痫、身材矮小、智能减退(有家族史)413.4(运动前);1176.1(运动后5min);乳酸/丙酮酸:34.01A3243G背景脑电调节调幅差,左顶、枕、后颞单个欠典型尖波同步出现未见异常大量RRF2男5头痛、癫痫、卒中、身材矮小、共济失调374.6(运动前);641.9(运动后10min)A3243G背景广泛性δ波,发作间歇期阵发棘慢、多棘慢波右侧额、颞、枕叶、左枕叶长T1、长T2异常信号;脑室系统扩大;病变区域Lac峰升高,NAA峰减低肌纤维大小轻度不等;少量RRF;SSVs阳性;少量CCO酶活性缺失纤维3男20癫痫、卒中、身材矮小、智能减退191.0(运动前);464.7(运动后10min)A3243G背景广泛性θ波,左顶、枕、颞同步性尖波右侧顶、枕、颞叶皮质斑片状长T1、长T2异常信号;脑沟裂增宽肌纤维大小轻度不等,少量坏死、再生纤维;肌间质见部分血管腔狭窄或闭塞伴炎性细胞浸润;少量RRF;SSVs阳性4女38癫痫、共济失调、糖尿病4056.3(运动前);乳酸/丙酮酸:61.31A3243G背景广泛性θ波、δ波,左枕、颞尖波双侧顶、枕、颞叶皮质斑片状长T1、长T2异常信号;双侧脑室扩大;小脑沟裂增宽、增深肌纤维大小轻度不等,见少量不整边纤维;少量RRF;SSVs阳性5女1癫痫、智能减退1425.4(运动前);乳酸/丙酮酸:43.31A3243G双侧尖波、尖慢波,枕、后颞明显未见异常肌纤维大小轻度不等,少量坏死、再生纤维,偶见高收缩纤维;SSVs阳性6男13癫痫、卒中、智能减退325.2(运动前);1095.2(运动后5min)A3243G背景为广泛性低幅δ波左侧枕叶皮质片状长T1、长T2异常信号;WDI序列高异常信号;后颅凹小脑容积下降;小脑沟回增多、增宽;第四脑室扩大肌纤维大小轻度不等,可见少量不整边嗜碱性细胞;大量RRF;偶见CCO活性缺失纤维;SSVs阳性 注:Lac,乳酸;NAA,N-乙酰天门冬氨酸;RRF,蓬毛样红纤维;SSVs,反应性血管增生

图2 A：1号患者顶、枕、后颞单个欠典型尖波同步出现;B：2号患者发作间歇期δ波背景上，阵发棘慢、多棘慢波

1.4 头颅MRI检查 见表1。本组6例患者中4例病灶区呈长T1、长T2，DWI高信号改变伴脑室扩大、脑沟裂增宽，2例未见明显异常;1例磁共振波谱分析(MRS)示左枕区乳酸 (Lac)峰升高，N-乙酰天门冬氨酸(NAA)峰减低(典型影像学改变见图3)。

1.5 肌活检 见表1。4例肌纤维大小不等，见少量不整边嗜碱性纤维;5例见蓬毛样红纤维(RRF)，5例CCO染色见不同程度的酶活性缺失纤维、强烈反应性血管增生现象(SSVs);3例SDH染色见SSVs(典型肌肉病理结果见图4)。

图4 6号患者肌肉病理结果。A：HE染色见不整边嗜碱性纤维(×200);B：MGT染色见RRF(×200);C：CCO染色见SSVs(+)(×200);D：SDH染色见SSVs(+)(×200)

2 讨 论

MELAS综合征是一组少见的线粒体结构和(或)功能障碍引起的细胞能量供应不足所导致的以脑和肌肉受累为主的多系统疾病。有研究[4]显示其患病率约0.016‰，60%～80%可在15岁左右被确诊，发病年龄多<40岁。病程呈持续性，多以癫痫、发作性头痛、肌力减低为首发症状，后期可有卒中样发作，急性卒中样发作和癫痫持续状态是其主要死亡原因[5]。本组6例确诊患者发病年龄5～38岁，均<40岁。1例经基因确诊为母系遗传，存在mtDNAA3243G位点突变，其胞姐已故，其余5例均为散发。5例以痫性发作为首发症状，1例以发作性头痛为首发症状，这与既往国内外研究[6-7]报道的情况基本一致。

痫性发作是MELAS综合征最常见的神经系统表现之一，其发生率为71%～96%[8-9]。本研究所有患者病程中均有痫性发作，且均以其为主要症状而就诊，病程中多表现为1种及其以上的发作形式：复杂部分性发作、复杂部分性继发全面强直-阵挛发作、肌阵挛发作等。2例病程中出现癫痫持续状态。其异常放电表现为发作间歇期正常背景或以慢波活动增多背景上出现局灶性、多灶性、弥漫性痫性放电：其中4例顶、枕区局灶性癫痫样放电，2例广泛性δ波，其中1例伴弥漫性1.5～2.0 Hz多棘慢、慢棘慢波发放。痫性放电区域与颅内病灶基本一致，说明MELAS综合征的痫性发作主要是继发性的局灶性痫性发作，皮质脑电具有定位价值。既往报道[10]MELAS患者可有超过1种以上的发作类型，本研究结果与之一致。本研究中6例患者EEG异常率达100%，笔者考虑与病例数较少有关，此外相比其他临床症状，痫性发作可能更易引起患者及家属关注，且与EEG异常阳性率与监测时间长短有关。

MELAS的卒中样发作具有以下特征：(1)由于脑部局部病变的而引起的神经功能缺损;(2)时常伴发痫性发作;(3)病变未遵循血管供应区域;(4)病变多在后脑区域;(5)病变可扩散至大脑的邻近区域;(6)神经系统症状通常与影像学表现一起消失，但复发率高。目前本病确切的病理生理机制仍在研究中，假设包括线粒体血管病、线粒体细胞病变和神经元-星形胶质细胞解偶联机制。既往研究[11]报道，约80%的MELAS患者线粒体tRNA的二氢尿苷环中核苷酸对3243的A到G发生过渡突变，导致转录的线粒体核苷酸上的牛磺酸修饰缺失，并破坏蛋白质的合成。关于治疗，有研究[12-14]证明，一些抗癫痫与抗凝剂药物的应用，如丙戊酸钠、托吡酯、乙酰水杨酸本身具一定的线粒体毒性，对MELAS病情的影响具有双面性，不排除有导致病情恶化的可能，因此对于用药的选择应更加的谨慎。最近已建议使用L-精氨酸和牛磺酸缓解临床症状。

本研究中卒中样发作、形体矮小、认知功能下降、共济失调也是常见症状。这与线粒体功能障碍导致全身多系统受损，尤其是骨骼肌系统和神经系统受损导致生长发育迟滞有关。

MELAS综合征的MRI信号多表现为急性期脑皮质肿胀，脑沟变浅或消失，呈长/等T1、长T2信号影，Flair、DWI相呈稍高信号;慢性期脑萎缩，脑沟增宽，呈长T1、长T2信号，Flair相呈高信号。这与脑梗死MRI表现相似，鉴别要点为MELAS病灶多位于大脑半球后部，顶、枕、颞区多见，不按脑血管分布。皮质及皮质下浅层白质受累，呈脑回样，疾病反复发作，可表现为新旧不一多发灶，且MRS可出现NAA峰下降和Lac峰升高。脑梗死病变区域符合脑血管分布，累积血管分布区的灰质和白质。本研究颅内受累部位主要在枕叶(66.7%)、颞叶(50.0%)、顶叶(33.3%)、额叶(16.7%)，与文献[15]报道相符，以大脑皮质受累为主，病灶分布区域不符合血管支配。2号患者MRS检测见左枕病变区域Lac峰升高，NAA峰减低。NAA是一个梗死相关损伤标记物，主要存在于正常神经元胞体及轴突中。有研究[16]报道，超急性脑梗死灶内NAA就可以出现峰值降低，且随缺血时间延长而呈进行性下降趋势。病灶区出现Lac峰，提示颅内无氧代谢增加；NAA峰下降，提示有神经元缺失。结合临床表现及其他检查高度提示MELAS的诊断。

因肌肉及脑组织内线粒体含量多，对能量的需求大，而mtDNA功能障碍直接影响线粒体氧化磷酸化，导致ATP产生障碍和氧化磷酸化功能异常，进而全身多个器官功能障碍，故线粒体疾病临床主要表现为神经系统及肌肉系统，骨骼肌尤其是肢体近端骨骼肌受累为主，表现为肌无力，尤其是活动后即感极度疲劳为特征，休息后常可缓解，可呈间歇性发作[17]。骨骼肌活检是诊断线粒体脑肌病的重要手段，其中电镜下见RRF是其典型的病理表现。此外，SSVs阳性和细胞色素c氧化酶(COX)活性异常也是其重要病理表现。SSV提示小动脉平滑肌内线粒体异常;线粒体代谢酶COX在线粒体脑肌病中多表现为活性局灶性减弱或消失，支持MELAS诊断。本研究中4例(66.7%)肌纤维大小不等，见少量不整边嗜碱性纤维;5例(88.3%)见RRF，5例(88.3%)CCO染色见SSVs;3例(50.0%)SDH染色见SSVs。符合既往国内外研究[18-19]报道。

综上所述，MELAS综合征临床特征特异性不强，基因检测位点突变是其最可靠的诊断方法，但容易漏检而延误病情。痫性发作可能是患者就诊的主要原因，因此临床遇见近端骨骼肌损害、脑损害及癫痫控制不佳患者需要考虑本病可能。EEG、MRI和肌活检虽无特异性，但综合分析可极大提高本病的诊出率，有助于早期治疗。