颅内动脉瘤支架置入术后发生盐酸替罗非班相关血小板减少症的危险因素分析

郝建强，谢飞，刘欢，何森，叶勇强，刘红彬，薛芳

颅内动脉瘤为脑血管壁上的异常膨出，常发生于Wills环[1]。据统计，临床上75%～90%的自发性蛛网膜下腔出血是颅内动脉瘤破裂所致，该病在中老年人中多发[2]。颅内动脉瘤的治疗目前主要包括开颅动脉瘤夹闭术及血管内介入治疗。近年来随着栓塞技术及材料科学的发展，颅内动脉瘤支架置入术因具有创伤小、后遗症发生率低等优势逐渐成为该病的首选疗法。但颅内动脉瘤支架置入术中、术后为预防支架内血栓形成及继发性缺血事件的发生，多需给予抗血小板聚集的药物治疗[3-4]。盐酸替罗非班为血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，可通过抑制血小板聚集而抗血栓。研究[5]显示，盐酸替罗非班颅内动脉瘤支架置入术中使用可有效预防支架内血栓形成。但随着该药物使用的增加，盐酸替罗非班的不良反应也逐渐受到关注，其中以血小板减少最为常见，血小板减少可能增加患者术后出血的风险[6]。因此本研究旨在通过分析颅内动脉瘤支架置入术后发生盐酸替罗非班相关血小板减少症的危险因素，以期为临床上降低此类患者血小板较少发生率的相关研究提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 对象 选择2016年2月至2020年1月在我院行颅内动脉瘤支架置入术后发生盐酸替罗非班相关血小板减少症的102例患者为病例组，以性别、年龄(±5)进行1∶1配对选择同期行颅内动脉瘤支架置入术后未发生盐酸替罗非班相关血小板减少症的102例患者为对照组进行回顾性分析。纳入标准：(1)经头颅CT或DSA检查确诊为颅内动脉瘤;(2)术前计划行支架置入术并实施;(3)术前基线血小板计数在正常范围内;(4)病例组使用盐酸替罗非班后24 h内血小板计数<100×109/L，对照组≥100×109/L;(5)病历资料完整。排除标准：(1)术前1个月内有眼底出血、消化道出血等活动性出血者;(2)严重的血液系统疾病患者;(3)高血压控制不佳，收缩压≥180 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒张压≥110 mmHg者。

1.2 方法

1.2.1 资料采集 在查阅文献的基础上收集可能影响颅内动脉瘤支架置入术后发生盐酸替罗非班相关血小板减少症的影响因素，包括以下内容：(1)一般资料收集：收集患者性别、年龄、Hunt-Hess分级、动脉瘤直径、瘤颈宽度、动脉瘤数量、动脉瘤位置、栓塞情况、糖尿病史、高血压病史、吸烟史、饮酒史、联合使用抗菌药物。其中吸烟史指吸食超过100支卷烟或相当数量的烟丝[7];饮酒史指男性平均每日摄入乙醇量≥40 g，女性≥20 g持续5年及以上[8]。(2)收集两组患者实验室检查指标，主要包括术前血小板计数、血红蛋白、肌酐、谷丙转氨酶、超敏C反应蛋白。

2 结 果

2.1 两组患者一般资料及实验室指标比较 见表1。两组患者性别、年龄、Hunt-Hess分级、动脉瘤位置、高血压病史、饮酒史及超敏C反应蛋白水平差异无统计学意义(均P>0.05)。两组动脉瘤直径、瘤颈宽度、栓塞情况、动脉瘤数量、糖尿病、吸烟史、术前血小板计数、肌酐、谷丙转氨酶及联合使用抗菌药物情况差异有统计学意义(均P<0.05)。

表1 两组患者一般资料及实验室指标比较[x±s,例(%)]临床资料病例组(n=102)对照组(n=102) χ2/t值P值性别0.0001.000 男72(70.59)72(70.59) 女30(29.41)30(29.41)年龄(岁)57.19±4.8356.88±4.610.4690.640Hunt-Hess分级0.8710.832 Ⅰ级(n=84)43(42.16)41(40.20) Ⅱ级(n=73)36(35.29)37(36.27) Ⅲ级(n=34)18(17.65)16(15.69) Ⅳ级(n=13)5(4.90)8(7.84)动脉瘤直径(mm)6.39±1.275.11±1.037.9060.000瘤颈宽度(mm)5.82±1.074.79±0.927.3720.000动脉瘤位置1.3720.849

续表临床资料病例组(n=102)对照组(n=102) χ2/t值P值 后交通动脉(n=63)34(33.33)29(28.43) 前交通动脉(n=44)19(18.63)25(24.51) 颈内动脉(n=43)22(21.57)21(20.59) 大脑中动脉(n=45)22(21.57)23(22.55) 其他动脉(n=9)5(4.90)4(3.92)栓塞情况14.4730.000 完全栓塞(n=106)43(42.16)63(61.76) 瘤颈残留(n=73)37(36.27)36(35.29) 部分栓塞(n=27)22(21.57)5(4.90)动脉瘤数量5.5160.019 单发(n=179)84(82.35)95(93.14) 多发(n=25)18(17.65)7(6.86)糖尿病史(n=85)52(50.98)33(32.35)7.2810.007高血压病史(n=101)45(44.12)56(54.90)2.3720.123吸烟史(n=132)74(72.55)58(56.86)9.7370.002饮酒史(n=81)35(34.31)46(45.10)2.4780.115术前血小板计数(×109/L)127.13±17.92153.81±20.65-9.8550.000超敏C反应蛋白(mg/L)2.61±0.422.70±0.35-1.6630.098血红蛋白(g/L)128.53±20.61131.04±23.15-0.8180.414肌酐(μmol/L)104.29±24.0288.74±26.144.4240.000谷丙转氨酶(U/L)73.15±21.0652.71±13.248.3070.000联合使用抗菌药物(n=57)35(34.31)22(21.57)4.1150.043

2.2 颅内动脉瘤支架置入术后发生盐酸替罗非班相关血小板减少症的多因素分析 将表1中具显著性差异的因素计数资料根据表1分组，计量资料按肿瘤直径、瘤颈宽度及术前血小板计数均以中位数为临界值进行分组；肌酐正常值：男54～106 μmoI/L，女44～97 μmol/L；谷丙转氨酶正常值：0～40 U/L。分组后以似然比法筛选变量后行多因素Logistic回归分析，结果显示，脉瘤直径≥5 mm、部分栓塞、多发颅内动脉瘤、有吸烟史、术前血小板计数<130×109/L、肌酐高于正常范围、联合使用抗菌药物为颅内动脉瘤支架置入术后发生盐酸替罗非班相关血小板减少症的危险因素(均P<0.05)(表2)。

表2 颅内动脉瘤支架置入术后发生盐酸替罗非班相关血小板减少症的多因素分析变量BS.E.WaldP值OR95%CI脉瘤直径≥5mm1.7210.3244.9030.0252.1061.573～2.782瘤颈宽度≥4mm1.0610.0932.1250.1131.0420.715～1.153瘤颈残留1.1730.1122.0540.1251.0590.825～1.217部分栓塞1.5380.2565.2910.0141.8301.382～2.431多发颅内动脉瘤1.9530.5118.0270.0002.9022.117～3.328有吸烟史1.6730.2794.6180.0222.0841.625～2.813有糖尿病史1.1260.1062.5470.0821.0500.816～1.255术前血小板计数<130×109/L1.8320.4156.9280.0002.2541.718～2.911肌酐高于正常范围1.9150.5027.1160.0002.7902.016～3.255谷丙转氨酶高于正常范围1.2030.1232.6920.0611.1020.915～1.421联合使用抗菌药物1.6910.2855.1060.0172.0951.647～2.811

3 讨 论

颅内动脉瘤是因先天发育异常或后天损伤等原因所引起的颅内动脉局部血管壁受损，在血流动力学负荷等因素作用下逐步形成的异常膨出。颅内动脉瘤破裂出血后致死率及致残率均较高，有10%～15%无法及时就医者可直接猝死，因此需尽早进行手术治疗[9-10]。支架内血栓为支架置入常见的并发症之一。据统计颅内动脉瘤支架置入过程中，血栓在支架及弹簧圈表面形成概率为7%，血小板激活、黏附及聚集在此过程中发挥着重要的作用，因此颅内动脉瘤支架置入手术过程中需进行抗血小板聚集治疗[11]。盐酸替罗非班为可逆性非肽类血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的一种，其可通过抑制纤维蛋白原与血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合而阻断血小板的聚集，达到抗血栓的作用。该药物血浆清除半衰期为2 h，停药30～90 min后抗血小板聚集作用迅速逆转，使血小板功能在4 h内恢复正常，相较于阿司匹林、氯吡格雷等不可逆性血小板聚集阻断药物有明显的优势，因而近年来得到了广泛的应用[12-13]。

随着盐酸替罗非班使用的增加，该药物的不良反应逐步受到关注，其中血小板减少症是盐酸替罗非班常见的并发症之一，血小板减少症的出现可能增加患者颅内动脉瘤再出血的风险，因此有必要对其影响因素进行分析。本研究在单因素分析基础上进行多因素分析结果显示：(1)动脉瘤直径、栓塞程度及动脉瘤数量方面，病例组患者动脉瘤直径更大、动脉瘤数量更多，可能与动脉瘤直径较大者及动脉瘤数量较多者支架体积及数量更多，在短时间内可使支架周围聚集大量的血小板而增加机体血小板的消耗，导致循环系统中血小板数量下降有关[14]。另外栓塞不全也是血小板减少症的危险因素，栓塞不全者支架置入后残留的细小通道可使血流速度升高，高速的血流使血小板受撞击而出现机械破坏，使循环血肿血小板的数量减少[15]。(2)病例组患者有吸烟史的比例更高。烟草燃烧过程时产生的烟雾中含有尼古丁、多环芳烃、一氧化碳等物质，对红细胞的携氧能力及变形能力均具有较大的影响，可增加血液黏度，增加血小板聚集活性，使其消耗增加而导致血小板减少症的发生[16]。(3)血小板减少计数减少是判断血小板减少症的诊断指标。本研究结果显示，术前血小板计数<130×109/L同样为血小板减少症的危险因素且与发病具有较高的相关程度(OR=2.254，95%CI：1.718～2.911)，因此颅内动脉瘤支架置入术患者不仅需重视用药过程中的血小板计数的监测，也应重点关注患者术前血小板水平[17]。(4)本研究发现，肌酐高于正常范围为盐酸替罗非班相关血小板减少症的危险因素，与相关研究[18]结果相一致。分析原因可能与盐酸替罗非班主要由肾脏排泄，血肌酐为评估肾脏排泄功能的常用指标，肌酐高于正常值提示患者肾脏排泄功能异常使替罗非班等药物排泄受阻。另外有研究[19]显示，肾功能不全可造成患者血小板表面Ⅱa/Ⅲb受体数量下降而影响血小板的激活，增加其凋亡，因而出现血小板减少症。(5)联合抗生素对于颅内动脉瘤支架置入术后发生盐酸替罗非班相关血小板减少症同样具有重要的影响。关于抗生素引起的血小板减少症已有相关报道，尤其是恶唑烷酮类抗菌素药物使用后血小板减少发生率高达2.4%～64.7%[20]，因此联合使用抗生素者应重点关注血小板减少症的发生。

综上所述，颅内动脉瘤支架置入术后发生盐酸替罗非班相关血小板减少症主要受动脉瘤直径、栓塞程度、动脉瘤数量、吸烟史、术前血小板计数、肌酐及联合使用抗菌药物的影响，临床上可通过控制上述因素以降低颅内动脉瘤支架置入术后发生盐酸替罗非班相关血小板减少症的风险。本研究尚存在一定的局限性，因本研究为回顾性分析，研究对象的选择有一定的局限。另外本研究样本量较小，取得的结果可能出现一定的偏倚。