血清25- 羟基维生素D水平与孤独症儿童大运动发育的相关性

王亚琼，陆兆丰

（河南科技大学第一附属医院1.儿童保健科；2.急诊科，河南 洛阳 471000）

孤独症是最常见的广泛性发育障碍之一，儿童是此病的高发人群，与遗传因素密切相关，往往表现为社交和沟通障碍，伴随着行为刻板重复、兴趣活动狭隘[1]。近年来，越来越多研究提示儿童语言、社交等系统是大运动发育的基础，孤独症是影响大运动发育的重要因素[2,3]。现阶段，关于孤独症患儿大运动发育的影响因素尚无确切定论，相关研究有待补充。维生素D 是一种脂溶性维生素，具有以调节钙磷代谢为主的多重生物学效应，缺乏维生素D 可能导致儿童大运动发育迟缓[4]。由此可见，血清25-羟基维生素D 水平所反映的全身维生素D 状态，有助于为评估孤独症患儿大运动发育水平和制定训练、教育方案提供依据。然而，目前国内外针对血清25-羟基维生素D 水平与孤独症关系的研究鲜有报道，能否用于评价患儿的大运动发育情况，仍存在广泛争议。对此，本研究目的在于分析血清25-羟基维生素D 水平与孤独症儿童大运动发育的相关性，以期为预防孤独症患儿大运动发育迟缓提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院自2018 年1 月-2020 年1 月接诊的186 例孤独症患儿作为研究对象，根据检测血清25-羟基维生素D 水平进行分组，维生素D 缺乏组(＜20ng/ml，78 例)和维生素 D 非缺乏组(≥20ng/ml，108 例)。纳入标准：(1)符合孤独症的诊断标准；(2)年龄≤5 岁；(3)患儿监护人能长期了解患儿大运动发育情况；(4) 经医院伦理委员会批准通过，患儿监护人知悉研究内容，签署知情同意书。排除标准：(1)合并听力、视力和智力发育障碍者；(2)患有其他精神发育异常者；(3)伴有营养不良、先天畸形、内分泌或代谢系统疾病者；(4)长期服用维生素D 治疗者。

1.2 血清25-羟基维生素D 检测 所有患儿入组后，抽取空腹肘静脉血5ml，置于抗凝管中，离心分离血清，保存在-80℃冰箱中待测。采用酶联免疫法检测血清25-羟基维生素D 水平，检测试剂盒来源于北京九强生物技术股份有限公司，检测仪器为罗氏cobas e411 型 全自动电化学发光免疫分析仪，其中血清25-羟基维生素D 水平＜20ng/ml 为维生素D 缺乏，血清25-羟基维生素D 水平≥20ng/ml 为维生素D 正常或不足。

1.3 观察指标 以定期回院复查和电话联系的方式进行随访，对患儿监护人进行调查，了解患儿大运动发育情况，观察抬头、翻身、坐、爬、站立、独自行走、上台阶和双脚跳跃是否发育及发育时间；比较两组一般资料、 大运动发育情况、 具体发育时间，观察孤独症患儿大运动发育时间的独立影响因素；以粗大运动功能量表(GMFM)评分低于性别、年龄匹配者2 个标准差以上，确定为大运动发育迟缓，通过受试者工作特征曲线 (ROC) 下面积(AUC)评价血清25-羟基维生素D 对大运动发育迟缓的预测效能。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 维生素D 缺乏组与维生素D 非缺乏组出生体质量、胎龄、血清25-羟基维生素D 水平比较，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

2.2 两组大运动发育情况比较 维生素D 缺乏组独自行走、 上台阶和双脚跳跃的发育率均明显低于维生素D 非缺乏组，差异均有统计学意义 (P＜0.05),见表2。

2.3 两组大运动发育时间比较 维生素D 缺乏组抬头、翻身、坐、爬、站立、独自行走、上台阶和双脚跳跃的发育时间均明显长于维生素D 非缺乏组，差异均有统计学意义(P＜0.05),见表3。

2.4 大运动发育时间的独立影响因素分析 经多因素Logistic 回归分析，出生体质量是抬头发育时间的独立影响因素(P＜0.05)，胎龄是独自行走发育时间的独立影响因素(P＜0.05)，血清25-羟基维生素D 水平是上台阶和双脚跳跃发育时间的独立影响因素(P＜0.05),见表4。

2.5 血清25-羟基维生素D 预测大运动发育迟缓的效能分析 在186 例孤独症患儿中，大运动发育迟缓 47 例(25.27%)；经 ROC 曲线分析，血清 25-羟基维生素D 预测大运动发育迟缓的敏感性为92.36%,特异性为 90.57%,AUC 为 0.926(SB：0.003,95%CI：0.000~0.954),明显大于出生体质量的0.634(SB：0.081,95%CI：0.451~0.908)和胎龄的 0.628(SB：0.074，95%CI：0.362~0.981), 差异均有统计学意义(Z=2.578、2.819，P=0.016、0.011),见图1。

表1 两组一般资料比较(±s)

表1 两组一般资料比较(±s)

项目 维生素D 缺乏组(n=78)男患[n(%)]年龄(月)体重(kg)身高(cm)头围(cm)出生体质量(kg)胎龄(周)出生异常[n(%)]母亲年龄(岁)父亲年龄(岁)家庭类型[n(%)]扩大家庭核心家庭其他血清25-羟基维生素D(ng/ml)维生素D 非缺乏组(n=108)统计量值P 61(78.21)39.84±6.32 14.12±3.57 96.87±12.48 51.24±5.03 2.54±0.34 36.69±2.08 16(20.51)30.87±3.16 32.51±3.69 79(73.15)41.02±5.97 14.53±4.16 95.96±13.05 50.97±5.18 3.16±0.57 39.87±0.69 14(12.96)29.47±4.05 31.28±2.87 0.622 0.361 0.512 0.269 0.291 4.637 6.452 1.908 0.136 0.125 0.430 0.637 0.488 0.730 0.709 0.042 0.019 0.167 0.863 0.874 32(41.03)35(44.87)11(14.10)18.63±2.09 48(44.44)45(41.67)15(13.89)29.84±5.67 0.3130.754 12.5470.000

表2 两组大运动发育情况比较[n(%)]

表3 两组大运动发育时间比较(月，±s)

表3 两组大运动发育时间比较(月，±s)

项目 维生素D 缺乏组(n=78)抬头翻身维生素D 非缺乏组(n=108) t P坐爬站立独自行走上台阶双脚跳跃3.45±0.62 6.31±0.59 8.39±1.02 10.71±1.45 13.87±1.81 16.06±2.26 21.25±3.87 27.62±4.38 2.28±0.59 4.71±0.42 7.26±0.98 8.32±1.16 10.58±1.28 12.64±1.45 18.06±2.67 23.93±3.16 5.024 7.138 5.624 7.502 7.864 9.127 8.064 9.524 0.037 0.013 0.032 0.011 0.000 0.000 0.000 0.000

表4 大运动发育时间的独立影响因素分析

图1 血清25- 羟基维生素D预测大运动发育迟缓的效能分析

3 讨论

孤独症患儿的病因及发病机制均不明确，对患儿大运动发育造成极大影响,及时准确评估大运动发育情况，给予个性化干预至关重要。儿童大运动系统的发育早于其他系统,在孤独症患儿中大运动发育延缓比例较高[5]。也有研究提示，大运动系统发育异常在孤独症的早期诊断和制定针对性干预方案中发挥重要作用[6]。由此可见,临床急需寻找能早期准确判断孤独症患儿大运动发育迟缓现象的血清学指标。维生素D 被公认为与钙磷代谢密切相关的脂溶性营养素，25-羟基维生素D 是一种能反映机体维生素D 状态的血清学指标,其血清水平与儿童生长发育进度的关系,已引起国内外学者的关注[7,8]。在本研究的186 例孤独症患儿中，维生素D 缺乏78 例，原因可能与孤独症患儿阳光暴露时间较短,影响了维生素D 的体内合成及循环代谢有关,提示采用维生素D 补充剂治疗孤独症患儿可能成为临床实践，是当前临床研究的热点。

在本研究中，根据检测血清25-羟基维生素D水平进行分组, 结果显示维生素D 缺乏组独自行走、上台阶和双脚跳跃的发育率均明显低于维生素D 非缺乏组，究其原因，考虑在于孤独症患儿存在维生素D 合成异常，影响镜像神经元功能，导致大运动系统发育受损，更倾向于发生大运动发育延缓。也有研究显示，儿童维生素D 缺乏，不仅继发了甲状腺功能下降，还可减小骨密度，不利于骨骼生长和成熟，最终影响大运动发育[9,10]，这也本研究观点相契合。因此，在孤独症患儿保健工作中，应充分重视血清25-羟基维生素D 的检测，以评估大运动发育是否异常，为及时治疗提供依据。针对孤独症患儿，能否通过补充维生素D，增加户外活动，以促进大运动发育，值得日后深入研究。值得注意的是，从本研究表3 结果可知，维生素D 缺乏组大运动发育时间明显长于维生素D 非缺乏组,与冯俊燕[11]等的研究结果相符，这可能与孤独症患儿体内维生素D 的消耗量较大,进而延长大运动发育时间有关。当然，也有研究显示，血清25-羟基维生素D水平降低,并不必然延长孤独症患儿大运动发育时间[12]，与本研究结果不同，这可能与两项研究样本量、饮食习惯及病情严重程度不同有关。

在本研究的多因素Logistic 回归分析中，血清25-羟基维生素D 水平是上台阶和双脚跳跃发育时间的独立影响因素(P＜0.05)；说明25-羟基维生素D 与孤独症患儿大运动发育进度密切相关，能否用于预测大运动发育迟缓，有待商榷。国内外诸多研究表明,出生体质量和胎龄均与孤独症的发生密切相关，并可能影响大运动发育[13,14]。从本研究表4 结果可知，出生体质量是抬头发育时间的独立影响因素(P＜0.05)，胎龄是独自行走发育时间的独立影响因素(P＜0.05)；通过ROC 曲线分析，血清 25-羟基维生素D 预测大运动发育迟缓的AUC 为0.926，明显大于出生体质量的0.634 和胎龄的0.628； 提示检测血清25-羟基维生素D 水平可提高对大运动发育迟缓的预测效能。Sinno[15]等研究表明,维生素D 是影响儿童神经运动系统发育的重要因素。也有研究指出，维生素D 缺乏患儿的胃肠功能低下发生率明显高于健康同龄儿，引起前者在饮食上摄入维生素D 不足[16]。此外，孤独症儿童群体还可能伴有骨密度较小、缺钙、肌肉重量不足等健康问题，导致对大运动的促进缺失，进而影响大运动发育[17,18]。由此可见，监测孤独症患儿血清25-羟基维生素D 水平，指导临床干预，有望在减小孤独症对患儿大运动发育的影响上取得进展。

综上所述，血清25-羟基维生素D 水平与孤独症儿童大运动发育存在良好的相关性,检测其水平可提高对大运动发育迟缓的预测效能,值得临床予以重视应用。当然，造成孤独症儿童大运动发育迟缓的原因较复杂，本研究着重分析了血清25-羟基维生素D 水平与患儿大运动发育的关系,并不能完全排除出生体质量、胎龄等混杂因素的影响，需要更多的大规模、多中心、前瞻性对照研究予以证实。