帕金森病的病因及发病机制研究进展

2021-05-18赵雪薇陈珮琪牛延翔张凌星高智贤赵宗亚

新乡医学院学报 2021年4期

赵雪薇，陈珮琪，牛延翔，张凌星，高智贤，王昌，赵宗亚，于毅

(1.新乡医学院医学工程学院，河南新乡 453003;2.新乡医学院神经传感与控制实验室，河南新乡 453003;3.新乡市神经传感与控制工程技术研究中心，河南新乡 453003)

帕金森病(Parkinson′s disease,PD)又称震颤麻痹，是常见的中老年神经系统变性疾病之一，因最早由英国医生帕金森描述而被命名[1]。随着人口老龄化的逐渐加剧，PD的相关研究越来越引起人们的高度重视[2]。PD的主要临床表现包括运动症状和非运动症状。其中运动症状的主要表现有全身肌紧张增高、肌肉强直、随意运动减少、动作缓慢、面部表情呆板，常伴有静止性震颤[3]。PD患者还可出现情绪低落、焦虑、睡眠障碍、认知障碍、疲劳感等非运动症状[4-6]。PD起病隐袭，进展缓慢，通常发现时已经处于中晚期阶段，治疗难度较大且并发症较多。因此，如果能明确PD的病因及发病机制，可以从源头上对该病的发生进行防治，降低发病率，提高患者的生存质量。本文就目前PD的病因及发病机制的研究进展进行综述。

1 PD的病因

PD的病因迄今为止尚未完全清楚，但近年来流行病学及分子遗传学研究进展为揭示PD病因及发病机制提供了重要线索。下面对PD可能存在的一些病因进行阐述。

1.1 年龄因素在发达国家和发展中国家中,年龄增长与PD的发病有密切关系。随着年龄的增长,PD患者中脑黑质的多巴胺(dopamine，DA)神经元数目呈进行性丢失,导致黑质-纹状体投射系统中DA和乙酰胆碱浓度的失衡，引起相应的PD症状[7-11]。有文献表明,每增长10岁，DA神经元可丢失5%～10%,但其发生机制尚不清楚[12]。与青壮年相比，老年人的机体防御功能出现一定程度退化,当面对同样的未知因素侵袭时,老年人的氧化应激损伤会更加严重，因此，PD多好发于中老年人。研究发现，80岁左右的人群体内约50%的蛋白都存在不同程度的氧化应激损伤,说明与青中年人相比,老年人的机体会呈现一个更加“脆弱”“易攻击”的状态[13-14]。当机体受到外来刺激发生氧化应激后,会产生活性氧,使机体发生一系列的变化,如DNA损伤、蛋白质崩解、酶及脂质物质破坏等[15],从而引起神经细胞凋亡,产生相应的病理症状[16]。

尽管机体老化造成的氧化应激反应与PD的发生有着密切的关系,但目前仍不能确定年龄增长是造成PD发生的直接原因,一般认为年龄增长只是PD的一个诱发因素。因为目前研究只是发现了老年人体内存在DA神经元丢失现象,这一现象在结果上与PD的病理表现一致,但这二者产生的机制可能并不相同，所以年龄介导的神经元衰老机制仍需进一步研究。

1.2 遗传因素研究表明，PD患者亲属中的PD患病率增高[17-19]。通过对家族性PD相关基因的研究,迄今已经发现9个基因、13个基因位点与PD的发病相关,分别被命名为PARK 1～13[20]。通过大量的实验研究,目前对于许多导致PD原发综合征及相关并发运动综合征的基因已有一定了解。研究发现,PD在遗传上具有各种不同的遗传形式及症状[21],这种情况也可从基因角度进行解释,可能与某些特殊基因发生突变相关,但其中具体的生物化学途径仍不清楚[22]。目前认为，相关的基因突变会引起氧化应激损伤、谷氨酸 (glutamic acid，GLU)兴奋性毒性、线粒体功能障碍、神经炎症和细胞凋亡等,从而导致神经细胞损害,造成不同的遗传方式及症状[23]，这样一定程度上解释了PD的发病隐匿、症状复杂且不易早期发现的原因。

1.3 环境因素20世纪二三十年代嗜睡性脑炎暴发后，PD发病呈现明显增多的现象,使部分学者开始研究环境与PD发病之间的联系,并由此提出了环境学说[24]。研究发现，1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyL-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP)是一种杜冷丁类似物合成时的伴随物，在20世纪80年代初期被偶然发现，当它被吸毒者误吸时,会在生物化学、病理和临床特征上产生与PD类似的表现，因此，推断MPTP可能也是一种引起PD的环境因素[25]。随后，对MPTP-PD动物模型的研究进一步证实了环境因素可能与PD的发病有关[26-27]。关于环境因素的致病机制，目前的研究普遍认为MPTP本身没有毒性，需要通过B型单胺氧化酶氧化代谢成1-甲基-4-苯基吡啶离子后，才具有神经毒性，从而对中枢神经系统产生一定的损伤[28]。同时，在MPTP氧化为1-甲基-4-苯基吡啶离子的过程中，会产生大量的自由基，对黑质神经元造成损伤，二者共同作用，出现相应的PD症状。

另一方面,流行病学研究显示,喝井水、农村生活史和对杀虫剂、除草剂等工业化合物的暴露也是诱发PD的危险因素[29]。与MPTP结构相似的除锈剂百草枯以及其他吡啶类物质均具有与MPTP相似的神经毒性作用[30]。此外,兴奋性毒素、锰尘、一氧化碳、四羟异喹啉化合物和β-卡波林衍生物等也被认为是与PD发病相关的环境因素。有研究认为，金属也可引起类似PD的症状,常见的包括锰、铁、铅、铝、钙、镁、汞、锌、砷等[31]。同时，有研究认为生活习惯也与PD的发病相关[32],一些不健康的饮食习惯如高脂肪摄入是PD危险因素之一,但吸烟、茶叶、维生素C、咖啡等可能也是PD的保护因素[33]。

2 PD的发病机制

2.1 氧化应激反应从上述关于PD病因的相关研究可以看出，年龄、遗传因子、环境等很多因素与引起PD时的氧化应激反应有着不可分割的关系。动物实验证明，氧化应激对PD起着十分重要的作用[34]。人类的脑组织中含有很多磷脂和多链不饱和脂肪酸，这些成分很容易受到活性氧自由基的损伤，发生氧化损伤后，细胞内的蛋白质会发生相应变化，影响正常的生理过程[35]；同时，细胞膜本身正常的磷脂双分子层结构也发生了变化，细胞结构的完整性被破坏，最终导致了细胞功能不全或损伤[36]，引起身体的病理改变。在人体内，线粒体的氧化呼吸链是保证身体正常活动的重要结构，如果身体受到氧化应激损伤，氧化呼吸链的结构就会被破坏。研究表明，25%～30%的PD患者存在着各种程度的氧化呼吸链中复合体Ⅰ的缺失[37]。如果线粒体氧化呼吸链中的重要部分丢失，就会增加神经元活性氧的产生，最终导致黑质功能的降低。

2.2 神经毒性作用GLU是中枢神经系统中重要的兴奋性神经递质，在脑组织中含量最多，在各种神经疾病中发挥着重要作用。研究表明，重吸收是中枢神经系统停止内源性GLU兴奋作用的主要机制[38]。在病态条件下，GLU在细胞外空间的浓度增加，其受体的过度刺激对中枢神经系统有明显的毒性作用[39]。过度的GLU活性化有可能增加神经细胞的兴奋性和毒性，氧化应激也会相应增加。GLU激活N-甲基-D-天冬酰胺酸受体，使之去极化，引起钙离子流入，导致细胞内的生理环境发生变化，最终引起多巴胺能神经元的损伤[40]。

2.3 炎症反应与免疫反应当机体中出现毒素、病原体等促炎物质时,免疫系统中的吞噬细胞和胶质细胞会被激活,并释放免疫调节因子,从而介导神经元损伤，这是中枢神经系统炎症反应发生的过程[41]。近年来的研究开始关注免疫反应在神经退行性疾病中的作用,由免疫反应介导的PD的发生机制也逐渐被发现。当机体发生PD后,机体中的α突触核蛋白会增多,沉积的α突触核蛋白可以激活星形胶质细胞,免疫反应由此被启动[42]。星形胶质细胞被激活后,会分泌大量的细胞因子,从而激活更多的小胶质细胞,活化的小胶质细胞会进一步释放大量神经炎症介质、趋化因子,最终导致神经元损伤[43]。同时，活化的星形胶质细胞激活氧化应激作用最终也会导致神经元死亡。

2.4 能量代谢障碍线粒体能量代谢障碍会导致腺嘌呤核苷三磷酸(adenosine triphosphate,ATP)产生的减少，造成细胞构造损伤和功能降低。神经细胞比其他组织对低氧损伤更加敏感，线粒体功能障碍对中枢神经系统的损伤更加严重。线粒体功能障碍造成的ATP生成减少会影响大脑组织的能量供给，从而导致多巴胺系统的失衡[44]。因此，很多研究人员使用2种线粒体呼吸链复合物Ⅰ的抑制剂鱼藤酮和MPTP破坏中脑多巴胺能神经元，以此来制备高度选择性的PD动物模型[45]。因此，在PD病理生理学的进一步研究中，线粒体的功能障碍和结构变化依然值得关注。

综上所述，绝大多数PD是由环境因素与遗传易感性共同作用而致病的，遗传因素是基础，内外源毒素是诱因，二者共同作用产生氧化应激作用、神经毒性作用、中枢神经系统炎症及免疫反应、线粒体能量代谢障碍等病理过程，多种发病机制存在交互作用，最终因多巴胺能神经细胞变性坏死导致发病。但PD的病因及发病机制十分复杂，仍有待进一步研究。