血清CXCL13水平与宫颈癌根治术后临床结局关系

金芬园 宣秀芳

浙江省诸暨市人民医院(311800)

宫颈癌是女性发病率最高的恶性肿瘤性疾病，宫颈癌根治术可最大程度清除肿瘤组织及可能残存的癌细胞，但部分患者术后仍出现复发转移，是导致患者生存预后不佳的最主要因素[1-2]。针对分期相同患者术后结局的较大差异性，推测存在其他作用疾病结局的重要因素。CXC亚家族趋化因子13(CXCL13)是一种新型趋化因子，已被发现在促进骨肉瘤[3]、肾透明细胞癌[4]等恶性肿瘤细胞迁移方面具有积极作用，但CXCL13与宫颈癌患者预后的关系研究不多。本文探讨宫颈癌根治术患者围术期血清CXCL13水平与术后复发转移关系，为术后复发风险的早期评估及治疗措施的完善提供参考指标。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2013年8月—2015年8月在本院行宫颈癌根治术治疗的原发性宫颈癌患者162例作为宫颈癌组。纳入标准：①术中病理确诊原发性宫颈癌；②符合宫颈癌根治术指征；③术前未经放化疗等保守治疗；④术后治疗方案与患者病情及宫颈癌治疗指南吻合；⑤患者本人签署知情同意书。排除标准：①合并其他原发恶性肿瘤性疾病；②合并严重营养不良、心肝肾功能不全等无法耐受手术及术后治疗；③妊娠或者哺乳期女性。选取同期本院体检(包括宫颈检查项目)的健康女性150例作为正常对照组，既往无癌症病史且本人签署知情同意书。本研究经本院伦理委员会审批。

1.2 血清CXCL13检测

留取宫颈癌患者术前24h、术后24h的空腹外周静脉血标本，离心取上清，对照组体检时取血清，酶联免疫吸附法测定CXCL13水平。

1.3 临床资料收集

收集所有入组患者的临床资料，包括初次就诊时年龄、性别、肿瘤大小、病理类型、临床分期、组织学分级、宫颈浸润深度、宫旁浸润、淋巴结转移。

1.4 随访

宫颈癌患者入院确诊后开始随访，出院后采用门诊复诊或电话方式，随访截止日期为2020年8月1日或者该日期前患者经影像学及病理检查明确复发转移的时间点，记录患者的无病生存时间。

1.5 统计学方法

选择软件SPSS20.0对数据计算。计量资料比较采用t检验；计数资料比较采用卡方检验。血清CXCL13水平对宫颈癌根治术患者术后复发转移的预测价值分析差异ROC曲线；不同血清CXCL13水平宫颈癌根治术患者术后无病生存时间的比较采用K-M生存曲线。P<0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清CXCL13水平

血清CXCL13，宫颈癌组术前24h(185.32±30.17pg/ml)高于术后24h(131.04±22.63pg/ml)，且均高于正常对照组(115.84±23.19pg/ml)(均P<0.05)。

2.2 宫颈癌组复发转移及血清CXCL13水平比较

宫颈癌组162例随访期出现复发转移69例(42.6%)(复发转移组)，余93例为未复发转移组。术前24h血清CXCL13水平复发转移组(185.91±29.65 pg/ml)与未复发转移组(185.22±32.01 pg/ml)无差异(t=0.140，P=0.889)，术后24h血清CXCL13水平复发转移组(142.33±21.08 pg/ml)高于未复发转移组(126.45±28.79 pg/ml)(t=3.874，P=0.000)。ROC曲线分析，术后24h血清CXCL13水平预测宫颈癌根治术患者复发转移的最佳截断值为132.70pg/ml，AUC为0.886[95%CI 0.838～0.934]，对应的灵敏度74.2%、特异度87.0%。见图1。

2.3 宫颈癌患者术后复发转移情况及单因素分析

宫颈癌组中，复发转移与未复发转移患者的性别、初诊时年龄、肿瘤大小、病理类型分布等无差异(P>0.05)；FIGO临床分期、组织学分级、宫颈浸润深度、宫旁浸润、淋巴结转移的分布等有差异(P<0.05)。见表1。

图1 术后24h血清CXCL13预测宫颈癌根治术患者复发转移的ROC曲线

表1 宫颈癌患者复发转移危险单因素分析[例(%)]

2.4 宫颈癌患者术后复发转移危险多因素分析

将宫颈癌根治术患者的术后复发转移情况作为因变量(0=未复发转移，1=复发转移)，单因素分析中具有差异的指标如FIGO临床分期、组织学分级、宫颈浸润深度、宫旁浸润、淋巴结转移、术后24h血清CXCL13水平纳入logistics回归模型分析，FIGO临床分期Ⅱ期、低分化、宫颈浸润深度>1/2、合并宫旁浸润、合并淋巴结转移、术后24h血清CXCL13水平≥132.70pg/ml是宫颈癌根治术患者复发转移的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

2.5 宫颈癌患者术后血清CXCL13水平与无病生存时间

根据ROC曲线分析，将宫颈癌组术后24h血清CXCL13水平临界值分为高CXCL13组76例、低CXCL13组86例。经Kaplan-Meier 生存曲线，低CXCL13组患者术后无病生存时间优于高CXCL13组患者(P<0.05)。见图2。

图2 宫颈癌术后不同血清CXCL13水平患者无病生存曲线

3 讨论

CXCL13属于CXC趋化因子家组成员，由次级淋巴组织、滤泡状树突细胞、淋巴结、巨噬细胞等分泌[4-5]。除了发挥免疫细胞功能外在恶性肿瘤细胞的增殖、迁移等生物学行为调节中也发挥重要作用。吴艳琼[6]研究指出，CXCL13过表达与骨癌痛大鼠的痛觉过敏行为密切相关，抑制其表达后大鼠癌痛减轻；Ma[7]发现抑制CXCL13表达后CXCR5/ERK信号通路功能被阻断，进而诱导乳腺癌细胞凋亡；Fan L[8]认为CXCL13参与雄激素诱导的前列腺癌迁移及侵袭。上述均提示CXCL13可促进癌症进展。与宫颈癌相关性研究也有部分开展，Ma等[9]指出，CXCL13基因过表达可促进宫颈癌细胞迁移；李文君[10]研究指出，绝经后宫颈上皮内瘤变患者血清 CXCL13 水平升高，其水平与宫颈上皮内瘤变严重程度关系密切。但关于CXCL13与临床宫颈癌患者生存结局的研究极少。

本文中入组患者均符合宫颈癌根治术指征且术后治疗方案遵照指南规定，在此基础上对比宫颈癌根治术患者围术期血清CXCL13水平的差异。发现患者术前24h CXCL13水平异常增高，术后24h虽有下降但仍高于对照组。术后复发转移情况对比，术前血清CXCL13水平差异不明显但复发转移患者术后血清CXCL13水平明显较高，提示术后24h CXCL13水平较高可能与宫颈癌根治术远期复发转移有一定关系。ROC曲线分析，术后24h CXCL13>132.70pg/ml时对患者远期复发转移有较好预测价值。且均初步明确了CXCL13高水平可能参与了宫颈癌根治术患者的远期复发转移。

将包括术后24h CXCL13水平在内的其他存在差异的指标(FIGO临床分期、组织学分级、宫颈浸润深度、宫旁浸润、淋巴结转移)纳入logistics回归模型发现，术后24h血清CXCL13水平≥132.70pg/ml、FIGO临床分期Ⅱ期、低分化、宫颈浸润深度>1/2、合并宫旁浸润、合并淋巴结转移等均是宫颈癌根治术患者复发转移的独立危险因素。Ma[9]认为CXCL13基因高表达后加剧了宫颈癌细胞的恶性行为。但可能途径有待更多研究明确。关于FIGO临床分期、组织学分级等指标对患者术后生存结局的影响，相关研究[11-13]已被明确，与文中结论基本一致。

对根治术患者而言，延长术后无病生存时间是最终目的。本研究经Kaplan-Meier 生存曲线显示，高CXCL13组患者术后无病生存情况不理想，而低CXCL13组无病生存时间相对更长，这与上述CXCL13对宫颈癌术后复发转移的促发作用探讨吻合，可能为后续临床评估宫颈癌根治术预后、采取针对性干预措施等提供借鉴。

综上所述，术后24h血清CXCL13水平较高是宫颈癌根治术患者术后远期复发转移的独立危险因素，可能为患者术后复发风险分层、个体化治疗方案实施等提供参考。