转化生长因子β1、中性粒细胞/淋巴细胞与妊娠高血压患者母婴预后相关性

贾 健 杨 丹 赵亚宁 郑福利

陕西中医药大学第二附属医院(西安，710000)

妊娠期高血压疾病(PIH)多发生于妊娠中晚期[1]。目前发病机制尚不明确，但认为有多种细胞因子参与其中。转化生长因子β1 (TGF-β1)具有复杂的生理功能，其可能通过抑制滋养层细胞增殖和分化，影响胚胎的着床、胎盘血运，进而导致PIH发生[2]。中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)作为机体炎症反应和氧化应激的主要标志物。有研究表明[3]，NLR与心脑血管疾病的严重程度和预后关系密切，但NLR与PIH研究较少。因此，本文对收治的PIH患者临床资料进行回顾性分析，探讨血清TGF-β1、NLR与PIH母婴预后的相关性。

1 材料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集2019年1—12月本院收治的PIH患者(PIH组)临床资料。纳入标准：符合妊娠高血压相关诊断标准[4]。子痫前期轻度为妊娠20周后出现高血压，收缩压≥140mmHg和(或)舒张压≥90mmHg，伴有尿蛋白≥0.3g/24h，或随机尿蛋白(+)。子痫前期重度为伴有以下任何一种表现：①收缩压≥160mmHg、或舒张压≥110mmHg；②血小板<100×109/L；③肝功能损害，血清转氨酶为》正常值2倍，严重持续右上腹疼痛；④肾功能损害，血肌酐>1.1mg/dl，或≥正常值2倍；⑤肺水肿；⑥新发生中枢神经系统异常或视觉障碍。单胎妊娠。排除标准：严重心肝肾等脏器疾病；糖尿病；高血脂；急慢性炎症疾病；免疫性疾病；恶性肿瘤疾病。选取同期本院产前检查并分娩的健康孕妇资料为对照组。本研究经本院伦理委员会批准，孕妇及家属签署知情同意书。

1.2 检测方法

所有研究对象在入产房后采集外周静脉血清，酶联免疫吸附法检测TGF-β1，试剂盒购自美国R&D公司，检测设备为美国ThermoFisher ScientificInc1500-417酶标仪。采用Sysmex XE-2100全自动血细胞分析仪及其配套试剂盒检测中性粒细胞(NeuC)、淋巴细胞(LymC)，NLR定义为NeuC绝对值除以LymC绝对值的比值。

1.3 统计学方法

采用SPSS19.0对研究结果分析处理。血清TGF-β1、NLR为计量资料，两组间均数比较采用t检验(两样本符合正态分布且方差齐)，3组及以上均数比较采用方差分析F检验和q检验；采用Spearman相关分析对相关影响因素进行分析。当P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料

PIH组256例，其中妊娠高血压57例，子痫前期轻度108例，子痫前期重度91例；早产28例，胎盘早剥25例，产后出血23例，剖宫产20例；婴儿正常139例，胎儿生长受限43例，胎儿窘迫41例，新生儿窒息28例，胎死宫内5例。对照组100例。两组基本资料比较无差异(P>0.05)，见表1。

表1 两组基本资料比较

2.2 血清TGF-β1、NLR

PIH组TGF-β1、NeuC、NLR均高于对照组(P<0.05)， LymC两组无差异 (P>0.05)。见表2。

2.3 不同严重程度PIH患者血清检测指标水平比较

子痫前期重度患者TGF-β1、NeuC、NLR均高于轻度组和高血压组，且轻度组高于高血压组(P<0.05)，LymC在3组间无差异 (P>0.05)。经M-K趋势分析法检验， PIH患者病情越严重， TGF-β1、NeuC、NLR指标值越高，呈正向趋势(TGF-β1：Z=4.687，P<0.001; NeuC：Z=2.342，P<0.05；NLR：Z=1.766，P<0.05)。见表3。

2.4 PIH组不同妊娠结局者血清TGF-β1、NLR

PIH组中，妊娠结局不良者血清TGF-β1(11.24±1.75 ng/ml)、NLR(2.65±0.74)均高于结局正常者(8.35±1.87 ng/ml，2.01±0.71)(t=7.279、4.081，P均<0.001)。

表2 两组血清检测指标水平比较

表3 不同严重程度PIH患者血清检测指标水平比较

2.5 PIH组不同结局新生儿者血清TGF-β1、NLR

PIH组中，新生儿不良结局产妇血清TGF-β1、NLR水平高于新生儿正常者(P<0.05)，且随着新生儿不良结局加重(胎儿生长受限、胎儿窘迫、新生儿窒息、胎死宫内)，PIH者血清TGF-β1、NLR水平升高(P<0.05)。见表4。

表4 PIH组新生儿不同结局血清TGF-β1、NLR比较

2.6 PIH者血清TGF-β1、NLR与母婴不良结局发生相关性

经Pearson相关性分析，PIH者血清TGF-β1、NLR与不良妊娠结局发生、新生儿不良结局发生均呈正相关(P均<0.05)。见表5。

表5 PIH者血清指标与母婴不良结局相关性

2.7 TGF-β1、NLR预测PIH母婴不良结局效能

ROC曲线显示，TGF-β1、NLR、NLR联合检测诊断效能高于单独检测(P均<0.05)。见表6。

表6 各检测指标对PIH母婴不良结局诊断效能

3 讨论

PIH是产科常见病，严重危害母婴的健康，可导致胎儿生长受限、胎儿窘迫、新生儿窒息等，严重时还可导致母婴死亡[5]。PIH的发病机制有多种学说，包括血管内皮损伤学说、胎盘缺血和氧化应激学说、遗传因素学说、免疫学说、胰岛素抵抗学说等[6]。但目前并无一个比较明确的说法，因此探讨PIH的发生发展病理过程，有助于控制病情和预测母婴结局。

TGF-β1属转化生长因子超家族成员，其通过自分泌和旁分泌方式，与细胞膜受体结合参与细胞的增殖、分化[7]。过度表达可抑制滋养细胞的迁移和浸润，导致胎盘浅着床及不正常的胎盘血管抵抗，可能与PIH的发生有关[8]。Lafay等研究表明[9]，在孕中晚期，TGF-β1mRNA表达水平到达高峰；TGF-β1可能通过抑制滋养细胞的侵袭和浸润，引起胚胎着床浅，导致子痫前期的发生。胡旭红等研究表明[10]，PIH患者外周血、胎盘及脐静脉血中TGF-β1表达降低是引起胎儿宫内生长发育迟缓的重要原因之一。

PIH的发生与机体炎症反应、胎盘缺血和氧化应激、血管内皮受损等均有密切关系。Redman等提出子痫前期两步学说[11]，孕早期不良滋养层的入侵，导致胎盘形成不良，引起缺氧，激活氧化应激反应，释放多种炎性因子进入母体血液循环，使母体出现炎症反应和内皮功能损伤，进而出现子痫前期症状。NLR包含中性粒细胞和淋巴细胞亚型信息，对机体炎症反应具有更高价值。刘建峰等研究表明[12]，原发性高血压患者NLR与高血压分级呈正相关。周亚群等研究表明[13]，原发性高血压患者NLR与收缩压、脉压呈正相关，与内皮血管功能指标-反应性充血指数呈负相关。NLR可能是高血压的独立危险因素。

本文研究结果表明，PIH组TGF-β1、NeuC、NLR均高于正常妊娠的对照组，而两组LymC无差异，提示TGF-β1、NLR可能参与了PIH的病理过程；且TGF-β1、NeuC、NLR随妊娠期高血压严重程度而升高， LymC未见差异。说明PIH病情越严重，血清TGF-β1、NLR水平越高。本研究还表明，PIH孕妇妊娠不良结局者血清TGF-β1、NLR均高于妊娠正常结局者，发生新生儿不良结局者TGF-β1、NLR水平高于正常新生儿结局者，且随着新生儿不良结局的加重，PIH孕妇血清TGF-β1、NLR水平升高。提示TGF-β1、NLR可能作为评估PIH患者母婴预后的有效指标。当PIH孕妇血清TGF-β1、NLR水平异常升高时，预示着母婴可能发生不良结局，且水平越高不良结局越严重。相关性分析显示，PIH孕妇血清TGF-β1、NLR与妊娠不良结局和新生儿不良结局发生均呈正相关。表明TGF-β1、NLR共同引起妊娠高血压疾病的发生进展，并可导致母婴不良结局。分析其可能原因：TGF-β1作为一种转化生长因子，过度表达可抑制滋养细胞的增殖、迁移和浸润，造成滋养细胞对子宫肌层和螺旋动脉浸润不足，导致胎盘浅着床及不正常的胎盘血管抵抗，进而引发PIH；而持续的高血压可引起孕妇机体炎症反应，导致炎症标志物NLR异常升高，引起全身毛细血管痉挛，内皮血管功能障碍，导致缩血管和舒血管的细胞因子失衡，释放大量的活性细胞因子，进一步加重病情，导致胎盘局部缺氧缺血，影响滋养层细胞的增殖和浸润，最终影响母婴结局。但PIH的发病过程复杂，涉及多种细胞因子和信号通路，其具体作用机制还有待进一步的基础研究。另外，TGF-β1联合NLR检测对PIH的不良预后诊断敏感度和特异度均高于单独检测，提示可为临床治疗提供参考依据，以降低母婴不良结局。

综上，TGF-β1、NLR与PIH孕妇的病情严重程度密切相关，且可能作为母婴不良结局的预测指标。