钻孔减压及干细胞移植治疗股骨头坏死的长期疗效分析

郝一凡,姜 鑫

(1.潍坊医学院外科学教研室，山东 潍坊 261053；2.潍坊市人民医院关节外科，山东 潍坊 261000)

股骨头缺血性坏死(ANFH)是一种渐进性的疾病发展过程，其发作原因尚未明确，目前多认为是由某些因素引起的股骨头血液循环障碍，造成股骨头内部各类细胞损伤，继而导致股骨头微结构变化和髋关节功能受限。ANFH的诱因除创伤外,还包括激素应用、酗酒、血液系统及自身免疫疾病等。患者若不及时接受治疗，部分病例最终因疾病不断恶化出现股骨头塌陷和全髋关节病变，故ANFH的早期诊断和干预对保留患者自身关节极其重要，并可能因此推迟或免于接受人工全髋髋关节置换手术(THA)。

骨髓间充质干细胞(BMMSCs)作为具有多向分化能力的细胞，可以在特定环境中分化为不同的细胞类型，现多将其用于软骨缺损修复等相关领域。随着对ANFH的发病机制及危险因素研究不断深化，证据表明ANFH患者BMMSCs质量和数量下降,增殖能力及分化成骨活性减低[1]。已有相关文献报道，钻孔减压联合BMMSCs移植能有效改善髋关节功能，降低全髋关节置换率，并且分期相对较早的患者预后更佳[2]。本研究对潍坊市人民医院接受钻孔减压结合BMMSCs移植术的非创伤性ANFH患者进行长期随访,以观察该联合治疗方法对早期ANFH患者的髋关节功能及术后关节生存率的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 将2008年1月1日至2012年1月1日在潍坊市人民医院接受治疗的单/双侧ANFH患者28例(40髋)纳入本研究。其中男20例(31髋)，女8例(9髋)，年龄为23～43岁，平均(34.8±5.7)岁，体重为52～90 kg，平均(72.2±10.95)kg，体重指数(BMI)为18.12～34.56 kg/m2，平均(25.43±4.50)kg/m2；激素性3例(6髋)、酒精性6例(10髋)，特发性19例(24髋)；术前常规行体格检查、实验室检查，通过双髋关节X线、CT和(或)磁共振成像(MRI)进行诊断，按照国际骨微循环研究协会(ARCO)的标准[2]对骨坏死进行分期：ARCOⅠ期29髋，Ⅱ期11髋。纳入标准：(1)单/双侧非创伤性ANFH ；(2)根据 ARCO分期进行疾病分类，纳入患者为Ⅰ、Ⅱ期；(3) 所有患者知情同意，并同意实施钻孔减压+BMMSCs移植手术治疗，具备手术治疗指征，无麻醉禁忌；(4)术后获得8～10年随访。排除标准：(1)股骨头坏死ARCO分期为Ⅲ、Ⅳ期患者(包括对侧髋)；(2)有活动性感染及血液系统疾病患者；(3) 妊娠或哺乳期妇女。所有患者均签署制备干细胞及手术同意书，本研究获医院伦理委员会批准。

1.2方法

1.2.1干细胞制备 所有患者入院后进行淋巴细胞亚群测定，符合指征患者术前2周行髂前上棘骨髓穿刺术，取20 mL骨髓血送中心实验室行干细胞培养，手术当天取回。

1.2.2手术过程 硬膜外麻醉成功后，患者取仰卧位，患侧臂部垫高，双下肢牵引床牵引，常规消毒、铺单。通过C型臂X光机透视定位后，术者于患者右股骨大粗隆下切纵形长约5 cm切口，显露股骨上段外侧。透视下由股骨外侧向股骨头方向钻入克氏针1枚，钻入深度至股骨头软骨下。前后及侧位透视见克氏针位置良好。克氏针钻孔时，用9 mm钻头钻孔，用刮匙行股骨头硬化骨刮除，取右侧髂骨松质骨块行股骨头植骨，股骨头内多点打入外周血动员的骨髓干细胞，用明胶海绵及骨蜡堵住骨洞，盐水冲洗刀口，清点器械无误，缝合刀口。所有患者术后1周内行股四头肌等长收缩及踝泵锻炼，12周内行患肢肌肉力量锻炼，半年内可以根据情况部分负重活动，半年后进行日常活动。所有患者的末次随访时间为(8.56±0.60)年。

1.2.3观察指标 (1)Harris髋关节功能评分：根据患者关节疼痛、功能和活动度等方面评估髋关节功能；(2)髋关节生存率：以需要接受THA或其他外科手术干预，或终末随访时Harris髋关节评分低于70分作为终点事件[3]，计算髋关节术后生存率；(3)影响髋关节生存率的相关因素分析。

2 结 果

2.1术后一般情况 所有患者28例(40髋)手术完成顺利，术中无转子下骨折和穿透软骨层等情况发生。切口愈合良好，无术后感染和其他并发症发生。

2.2髋关节生存率 40髋中15髋手术失败，其中术后5年时10髋手术失败，髋关节生存率为75.0%(30/40)；8～10年随访时累记15髋手术失败，生存率为62.5%(25/40)。失败组中8髋接受了THA，置换时间为(3.63±1.49)年；7髋行保守治疗。

2.3Harris髋关节功能评估 25髋手术成功，成功组患者末次随访Harris髋关节评分为(86.24±4.82)分，高于术前的(76.60±3.18)分，差异有统计学意义(t=8.991，P<0.001)。

2.4手术成功与失败患者一般资料比较 28例患者根据末次随访分为手术成功组与手术失败组，两组年龄、性别、致病原因、术前BMI、术前Harris髋关节评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.5典型病例 患者男，36岁，其髓芯减压联合BMMSCs移植术后10年随访影像学评估见图1。

A双髋关节X线片；B.髋关节CT平扫。

3 讨 论

髓芯减压技术是治疗早期ANFH的手术方式之一，该手术使用克氏针对股骨头皮质开窗减压，其产生的通道为相邻骨腔提供缓冲空间，增加骨间隙、降低股骨头内部压力，手术操作简单、创伤小，即使治疗失败也不影响其他手术方式的实施[4-5]。但有研究认为，髓芯减压技术可以在股骨头坏死疾病发展过程中起到延缓作用，因股骨头内部的血液循环并未完全重建，骨骼结构生物强度的继续降低可能会使股骨头发生塌陷[6]。在髓芯减压后进行松质骨的植骨，为减压区域提供机械支撑，有利于植入的BMMSCs附着，创造了促进细胞分化成骨的微环境。故本研究纳入患者均进行自体髂骨松质骨植骨，并用骨蜡封闭孔道防止干细胞液溢出。另外，MONT等[7]通过研究发现，采用小直径、多孔道减压的减压方式较大直径减压疗效更好，与其相比使用较大直径减压更易出现关节面软骨损伤等手术副损伤，对股骨头颈处的机械应力也存在一定的影响。

已有相关研究表明，与单纯髓芯减压患者相比，联合BMMSCs植入术后患者髋关节功能改善更明显，关节疼痛显著减轻、骨坏死面积相应减少，股骨头塌陷时间推迟[8]。有团队通过 Brdu 标记干细胞的方法证实，经灌注的BMMSCs参与了股骨头坏死区修复，并发现BMMSCs通过促进血管内皮生长因子刺激血管再生[9]。

WYLES等[10]的研究发现，间充质干细胞可表达转录生长因子、骨形态发生蛋白、骨钙素，促进坏死区成骨细胞的形成，抑制破骨细胞活性，促进骨重建。植入坏死区的干细胞可利用旁分泌效应募集外周活性细胞因子，促进血管生成和成骨。其自身具有高增殖和分化能力，形成新的毛细血管和成骨细胞，有助于坏死区的重建。MARKER 等[11]对髓芯减压联合干细胞治疗股骨头坏死的研究报道进行回顾总结，该手术的临床及影像平均成功率达到60%以上。张庆宇等[3]在一项平均随访25年(250例髋)的研究证实，髓芯减压联合干细胞治疗组(125髋)塌陷率为28%，单纯髓芯减压组(125髋)塌陷率为72%。LEE等[12]经研究证实自发性和酒精性股骨头坏死患者BMMSCs活性减弱，表明BMMSCs的分化潜能因患者致病机制不同而存在一定差异。另外，年龄因素也应进行考虑，随着年龄的增长，骨髓中BMMSCs的细胞密度及功能会相应降低，骨本身的自我修复重建能力相应减弱。关于BMMSCs移植到体内后能否发生基因突变并诱发肿瘤的问题目前仍在探索当中，还需更多基础实验与长期随访进一步研究。

术者应根据股骨头坏死患者的具体状况进行个体化的选择，如患者一般情况、股骨头坏死面积及位置等进行判断。针对不同的患者情况及疾病不同的发展阶段制定正确的治疗策略，才能使患者获得最佳疗效。对未出现股骨头塌陷或软骨下骨骨折的ANFH患者，可根据其分型[如宾夕法尼亚大学分期、日本骨坏死研究会(JIC)分型、中国中日友好医院(CJFH)分型]，进行干预措施的选择，延缓关节置换的时间。CJFH分型是在JIC 分型上进一步完善提出的。灯泡技术因其手术操作难度小、能对股骨头坏死区充分减压而被广泛应用，其手术成功率较高，对发生股骨头塌陷的患者也是一种良好的选择[13]。CJFH-L2 型股骨头坏死特点是外侧柱基本处于坏死区，通过截骨或植骨部分重建股骨头外侧柱难度较大。有研究小组尝试外科脱位股骨颈基底部旋转截骨术治疗10 例(13 髋)L2 型股骨头坏死患者，平均随访时间11.8 个月后，平均Harris髋关节评分为84.3 分[14]。当疾病进展到L3型时，保髋治疗难度极大，钻孔减压联合干细胞移植或灯泡技术等疗效欠佳，一般选择人工THA。

除回顾性实验设计及样本量较少外，本研究的局限性主要表现在没有对其他可能影响手术的危险因素如坏死面积、位置等进行单因素分析。另外，本研究主要关注末次随访而没有对术后3～5年的功能评估结果进行分析，可能使结果产生一定的偏倚。

综上所述，钻孔减压联合BMMSCs移植治疗早期股骨头坏死，可显著改善患者髋关节功能，术后髋关节长期生存率较高，为外科医生针对年轻、起病初期且有保股骨头意愿的患者提供了一种良好的手术方式，对于手术失败的原因有待进一步展开研究进行探讨。