塞来昔布防治老年髋部骨折PTSD效果及对精神心理行为影响研究

李 平，肖楸钶，卢卫忠，代震宇

(重庆市中医院骨伤科，重庆 400021)

创伤后应激障碍(PTSD)是一种对严重创伤性事件的病态反应,主要表现为持续的警觉性增高、创伤性体验的反复重现和对刺激有关情景的持续性回避三大核心症状[1]。由于PTSD患者的初期临床特征绝大多数仅表现为一过性的精神症状，因此，首诊的外科医生常常由于重视患者创伤疾病本身而忽略了可能发生PTSD的情况，从而使PTSD出现一个较高的发病率[2]。就骨科医护人员而言，对于骨科创伤患者创伤后或术后精神障碍者，尤其老年患者，患者依从性差，术后功能锻炼难以实现，术后烦躁或抑郁造成行为失当而致手术内固定材料断钉/断板情况，需二次手术，以及给临床护理及家属陪护造成巨大困难等，使得防治PTSD成为目前骨科创伤医生面临的难点之一。

虽然目前对于PTSD的发病机制尚未完全阐明，但是对PTSD相关发生机制的研究显示,PTSD患者伴脑部结构与功能改变,神经内分泌系统的失调,心理生理异常及躯体症状或疾病不断增加[3]。其中，下丘脑-垂体-肾上腺素轴(HPA轴)和神经递质变化是PTSD发生的重要神经生物学基础[4-6]。研究证实许多促炎性细胞因子有增强HPA轴活动的作用：其中白细胞介素-1(IL-1)对HPA轴有很强的兴奋作用，刺激下丘脑和垂体分泌促肾上腺皮质激素及其释放激素(CRH)，静脉注射IL-1可刺激下丘脑室旁核表达CRH；IL-6、干扰素也可激活HPA轴；IL-2、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)可促进杏仁核和海马释放下丘脑视上核和CRH[7-9]。可见炎性反应释放的促炎性细胞因子如IL-1、IL-6和TNF具有启动HPA轴活动的效应。由此可见，针对上述HPA轴干预为PTSD的防治提供了一种可行的方案。

环氧化酶-2(COX-2)为诱导型环氧化酶，其在正常组织中较少表达，当机体收到致炎刺激后，组织中COX-2会快速表达并激活一系列促炎介质，最终如瀑布效应产生大量炎性细胞因子(IL-1、IL-6、TNF-α等)[10-12]。塞来昔布是一种合成化学物，可以特异性地抑制COX-2，从而有效抑制机体细胞中炎性因子产生[13-14]。因此，本文拟观察利用COX-2抑制剂塞来昔布防治老年髋部骨折患者PTSD的作用及对精神心理行为的影响。

1 资料与方法

1.1资料

1.1.1研究对象 选取2018年1月至2020年6月于本院骨科住院的髋部骨折患者120例。

1.1.2纳入标准 (1)年龄大于或等于65岁，自愿参加本研究；(2)神志清楚、病情平稳；(3)近1月内未服用其他抗炎镇痛类药物；(4)近1年内无其他重大的应激事件发生；(5)文化程度不影响对问卷的理解；(6)患者及其监护人知情并同意；(7)本研究经所有患者同意，并经本院医学伦理委员会同意并授权。

1.1.3排除标准 (1)合并颅脑、胸腹脏器损伤者；(2)精神疾病和精神发育迟滞者；(3)就诊者或其监护人不同意参与者；(4)病情加重或情绪激动无法接受调查者。

1.1.4分组 将入选患者随机均分为A、B、C三组。A组为塞来昔布高剂量试验组，B组为塞来昔布低剂量试验组，C组为空白对照组，各组40例。

1.2研究方法

1.2.1各组治疗方案 A组患者口服塞来昔布(辉瑞制药有限公司，生产批号:J20140072)0.2 g，每天2次，连续4周；B组患者口服塞来昔布0.2 g，每天1次，连续4周；C组患者入院后口服安慰剂，每天2次，连续4周。

1.2.2IL-1、IL-6炎症介质检测 分别于患者入院后第1、2、4周3个时间点取患者血液，检测IL-1及IL-6水平。人IL-1β及人IL-6酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒购自欣博盛生物有限公司。

1.2.3PTSD诊断及精神心理行为随访 根据PTSD筛查量表平民版(PCL-C)于入院后4、24周分别进行PTSD诊断；患者入院后4、24周，利用汉密尔顿焦虑量表(HAMA)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)进行患者创伤后的精神心理行为随访。

1.2.3.1PCL-C PCL-C为常用的PTSD筛查工具，该量表共包含17个条目，分别与美国精神障碍诊断与统计手册等4版(DSM-IV)中关于 PTSD 诊断标准中的 17 个症状对应,分为3个维度，即再体验症状群(5个条目)、回避/麻木症状群(7 个条目)、警觉性增高症状群(5 个条目)。采用Likert-5级计分，根据自我对创伤性事件的感受“从无”“轻度”“中度”“偏重”“严重”依次计分，得分17～85分，阳性标准分别为：第l～5项的再体验症状群中任1项阳性；第6～12项的回避/麻木症状群中任3项阳性；第13～17项的警觉性增高症状群中任2项阳性。3个症状群均筛查阳性者符合PTSD症状标准。将各条目评分汇总后得到量表总分，分数越高提示患者PTSD可能性越大[15]。

1.2.3.2HAMA HAMA共14个项目，采用(0～4)五级评分法。各级标准：无、轻、中等、重、极重。如果总分小于6分表示无焦虑；6～<14分表示可能有焦虑；14～<21分表示肯定有焦虑；21～<29分表示肯定有明显焦虑；≥29分表示可能为严重焦虑。HAMA分躯体性和精神性两大类因子结构。其总分评定的信度系数r为0.93，各单项症状评分信度系数r为0.83～1.00，P值均小于0.01[16]。

1.2.3.3HAMD HAMD共24个项目。大部分项目采用(0～4)五级评分法，各级标准：无、轻、中等、重、极重。少部分项目采用(0～2)三级评分法，各级标准：无、轻中度、重度。如果总分小于或等于8分表示无抑郁；>8～<20分表示轻度抑郁；20～<35分表示中等抑郁；超过35分表示可能为严重抑郁。HAMD以总粗分和因子分2种方式计分，HAMD可归纳为7类因子结构：(1)焦虑/躯体化；(2)体重；(3)认知障碍；(4)日夜变化；(5)阻滞；(6)睡眠障碍；(7)绝望感。因子分可以更为简捷、清晰地反映患者的实际特点。其总分评定的信度系数r为0.88～0.99，P<0.01[17]。

1.2.4心理测量分析工具 把HAMD、HAMA结果录入上海惠诚公司提供的心理测验综合软件系统(成人心理测验系统)5.0 版，进行分析。

2 结 果

2.1患者一般资料 120例老年髋部骨折患者中男52例，平均年龄(75.78±12.67)岁；女68例，平均年龄(69.67±14.39)岁。

2.2各组IL-1、IL-6水平比较 三组患者在入院第1周时IL-1、IL-6水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；入院第2周时A、B组IL-1、IL-6水平较C组明显下降，差异均有统计学意义(P<0.05)；入院第4周时，三组患者IL-1、IL-6水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1、2。

2.3三组患者PCL-C评分比较 入院第4周，A、B、C组有一定程度PTSD症状的发生率分别为15.0%(6/40)、22.5%(9/40)、20.0%(8/40)，三组患者PCL-C 总分及各因子得分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见图1。入院第24周，A、B、C组有一定程度PTSD症状的发生率分别为0、0、10.0%(4/40)，A、B组患者PCL-C 总分及各因子得分均低于C组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见图2。但随访期内，各组患者PCL-C总分均未达到明显PTSD症状的标准。

表1 各时间点各组IL-1水平比较

表2 各时间点各组IL-6水平比较

图1 入院第4周时三组患者PCL-C 总分及各因子得分比较

与A组比较，aP<0.05；与B组比较，bP<0.05。

2.4三组患者HAMA得分比较 入院第4周，三组患者HAMA总分及各因子得分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见图3；入院第24周，A、B组患者HAMA总分及各因子得分均低于C组，且差异均有统计学意义(P<0.05)，见图4。

2.5三组患者HAMD得分比较 入院第4周，三组患者HAMD总分及各因子得分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见图5；入院第24周，A、B组患者HAMD总分及各因子得分均低于C组，且差异均有统计学意义(P<0.05)，见图6。

图3 入院第4周时三组患者HAMA 总分及各因子得分比较

与A组比较，aP<0.05；与B组比较，bP<0.05。

图5 入院第4周时三组患者HAMD 总分及各因子得分比较

与A组比较，aP<0.05；与B组比较，bP<0.05。

3 讨 论

PTSD是指个体存在暴露于无法承受的创伤事件后，形成了与创伤有关的插入性思维和记忆，持续性逃避创伤相关刺激.并表现出增长的警觉状态，其常常严重影响心理和社会功能[1]。根据美国精神疾病诊断与统计手册第五版规定[18]，PTSD的诊断发生在创伤4周之后，因此，创伤后4周以内首诊的创伤医生对该疾病可能发生的PTSD进行干预显得尤为重要。过去对骨折创伤患者PTSD的研究多集中于中青年患者，而对老年骨折患者的相关报道较少。因此，本文由首诊的创伤医生通过收集老年髋部骨折患者，观察了选择性COX-2抑制剂对患者可能发生的PTSD防治作用及对患者精神心理行为的影响。结果发现，根据PCL-C标准，在120例老年髋部骨折患者中均无明显PTSD症状患者；塞来昔布可有效地降低老年髋部骨折患者IL-1、IL-6水平，同时其可有效地缓解老年髋部骨折患者应激症状及焦虑、抑郁不良情绪。

本研究结果显示，在120例老年髋部骨折患者中具有明显PTSD症状者为0。可能由于本文收集的老年患者绝大多数为低能量损伤导致的髋部骨折，且受到病例样本量限制的原因。但是，髋部骨折创伤仍然会导致老年患者出现有一定程度的PTSD症状：在入院第4周时，一定程度PTSD症状的患者为23例(19.17%)；入院第24周时出现一定程度PTSD症状的患者为4例(3.33%)。此结果也说明具有一定程度PTSD症状可能会随着骨折创伤的修复而逐渐减轻或消失。然而，其具体机制有待进一步研究。另外，根据本研究中各组老年髋部骨折患者的PTSD发病率无明显统计学差异的结果，不能得出塞来昔布具有明确降低PTSD发病率的作用。

炎症介质在焦虑、抑郁等情感类疾病中扮演着重要的角色。吕竹青等[19]研究发现，在老鼠抑郁症模型中，炎症介质升高，经电针治疗后炎症介质明显降低且抑郁症缓解，他们认为电针调节血清中炎症介质含量可能是其治疗抑郁症的机制之一。张载福等[20]通过检测及比较单相抑郁障碍、双相抑郁障碍及健康对照者血清IL-6水平；采用HAMD评定单相与双相抑郁发作患者抑郁症状，分析血清IL-6水平与HAMD评分的关系后认为，单相与双相抑郁发作患者血清IL-6水平显著升高，并与其病情的严重程度一致。本研究结果也显示，三组患者在创伤后第1周，炎症介质IL-1、IL-6水平明显升高。在第2周时A、B组炎症介质IL-1、IL-6水平较C组明显下降，差异均有统计学意义(P<0.05)。说明选择COX-2抑制剂塞来昔布可以有效降低炎症介质IL-1、IL-6的水平。

创伤伴发的情感类疾病较多，常见的包括PTSD、急性应激反应、焦虑与抑郁等。尽管本研究中未发现具有明显症状的PTSD患者，但结果也提示在入院第4周时，A、B、C组有一定程度PTSD症状的发生率分别为15.0%(6/40)、22.5%(9/40)、20.0%(8/40)；入院第24周时，A、B、C组有一定程度PTSD症状的发生率分别为0、0、10.0%(4/40)。A、B组在24周时一定程度PTSD的发生率较C组明显降低。说明塞来昔布在一定程度上可以缓解创伤后一些应激症状，其具体机制有待进一步研究。同时，本研究通过HAMA、HAMD调查随访了患者精神心理行为，结果发现，入院后第4周，三组患者HAMA、HAMD得分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；到第24周时，A、B组患者HAMA、HAMD 总分及各因子得分均低于C组，差异均有统计学意义(P<0.05)。说明塞来昔布可以有效缓解老年髋部骨折患者的焦虑、抑郁不良情绪。既往临床试验也证明塞来昔布作为辅助治疗对双相情感障碍患者的抑郁或混合发作可产生快速抗抑郁药的效应[21]。双盲法试验表明，瑞波西丁加用塞来昔布比单用瑞波西丁显著改善HAMA、HAMD评分结果，提示在重症抑郁治疗中加用塞来昔布具有良好效果[22]。MAILER等[23]系统报道了用COX-2抑制剂治疗抑郁症患者取得较好治疗效果，并提出未来对抗抑郁药机制研究应包括具有抗炎症介质作用的物质研究，如COX-2抑制剂。

综上所述，本文通过观察塞来昔布对老年髋部骨折患者可能发生的PTSD的防治作用及对精神心理行为的影响，结果发现，塞来昔布可有效降低老年髋部骨折患者IL-1、IL-6水平，同时可以有效缓解老年髋部骨折患者应激症状及焦虑、抑郁不良情绪。提示塞来昔布可以改善创伤后患者精神心理行为，为将来创伤后伴发情感类障碍的防治提供了新的临床思路。