头孢拉定复合水滑石的制备、表征及其缓释性能

潘国祥，胡学峰，蒋黎豪，李静静，徐敏虹，吴虹洁，孙 喆

(1.湖州师范学院 工学院，浙江 湖州 313000; 2.浙江丰虹新材料股份有限公司,浙江 安吉 313022)

水滑石(layered double hydroxides，简称LDHs)，又称阴离子粘土，是一种具有特殊功能的层状结构材料[1-5].水滑石层板与层间客体间的静电和氢键作用力是层状材料插层组装的主要驱动力.制备得到的功能插层材料可广泛应用于催化、吸附、信息存储等领域[6-11].LDHs作为一种药物载体和缓控释材料，在生物、医药等领域有着广泛的应用前景.研究表明[12-17],水滑石作为药物载体具有提高药物稳定性、增加溶解度、降低药物毒副性等作用.

头孢拉定(cephradine，分子式为C16H19N3O4S)，简称TB.[18]该药物广泛适用于敏感菌所致的各类炎症和呼吸道感染等.本文采用共沉淀法和离子交换法制备Mg/Al水滑石(LDHs),并对头孢拉定复合后在模仿胃液、肠液条件下的缓释性能进行测试.

1 实验部分

1.1 材料制备

1.1.1 Mg3A1-NO3/LDHs的制备

室温下，将34.84 g Mg(NO3)2·6H2O和17.0 g Al(NO3)3·9H2O溶解于100 mL去离子水中，将混合溶液和稀NaOH分别装入恒压滴管后滴入烧杯，滴速为1 d/s左右，pH值始终保持在9.0～10.0之间，反应完成后搅拌30 min，置烘箱中65 ℃晶化24 h，抽滤，洗涤，55 ℃干燥12 h.所得样品标记为Mg3A1-NO3/LDHs.

1.1.2 共沉淀法制备头孢拉定复合Mg3A1-NO3/LDHs

称取1.05 g头孢拉定和0.96 g NaOH，用去CO2蒸馏水分别配成溶液，再将两溶液混合缓慢滴加到用去CO2蒸馏水配成的含3.816 g Mg(NO3)2·6H2O和1.125 g Al(NO3)3·9H2O的50 mL混合溶液中，温度控制在65 ℃，反应24 h，得到的产物经过滤、洗涤后置烘箱中45 ℃干燥.所得样品标记为Mg3A1-NO3/LDHs-TB(co).

1.1.3 离子交换法制备头孢拉定复合Mg3A1-NO3/LDHs

称取0.3 g头孢拉定，用去CO2蒸馏水溶解，然后滴加NaOH溶液使之完全溶解，再称取1 g Mg3A1-NO3/LDHs，用去CO2蒸馏水溶解，再将两溶液混合，温度控制在65 ℃左右，反应72 h，得到的产物经过滤、洗涤后置烘箱中45 ℃干燥.所得样品标记为Mg3A1-NO3/LDHs-TB(ie).

1.2 材料表征

XRD采用北京普析XD-6型X射线衍(Cu靶，Kα射线(λ=0.154 nm)，石墨滤波)测试样品的晶体结构，扫描速度为2°/min，扫描范围为5°～80°.

在NICOLET5700型傅立叶红外光谱仪上进行FT-IR测试，KBr压片(样品/KBr=1/l00)，分辨率为0.2 cm-1，扫描速度为20张谱/秒.

TG-DTA采用北京恒久科学仪器厂CRY-2P型微机差热天平，样品质量为10 mg，程序升温速率为5 ℃/min，温度范围为20～800 ℃.

1.3 头孢拉定释放度测定

称取1.0 g Mg3A1-NO3/LDHs-TB投入到400 mL HCl溶液模拟胃液(pH=2.0)和混合磷酸盐缓冲液模拟肠液(pH=7.45)中，于(37±1) ℃以100 r/min的速度搅拌，分别释放300 min.每隔一段时间从中吸取1 mL溶液，稀释10倍后测定吸光度，通过标准曲线计算得到TB含量,同时补充相同体积的模拟溶液.吸光度测定采用紫外-可见分光光度计在241 nm处测定,再根据测定的吸光度值计算出不同时间的TB释放量.

2 结果与讨论

2.1 XRD分析

图1为Mg3Al-NO3/LDHs、Mg3A1-NO3/LDHs-TB(co)、Mg3A1-NO3/LDHs-TB(ie)的XRD谱图.由图1可见，以Mg3Al-NO3/LDHs基本特征为反映层状结构的3个特征衍射峰出现在2θ为11.02°、20.34°、34.64°处，分别对应水滑石的d003、d006、d009衍射峰.其d003衍射峰所对应的层间距为0.801 9 nm，表明样品具有较理想的水滑石层状结构.XRD谱图基线低平且峰形尖锐无杂峰，表明合成的LDHs具有完整的层状结构且晶相单一.根据图1还得出，在样品Mg3A1-NO3/LDHs-TB(co)和Mg3A1-NO3/LDHs-TB(ie)的XRD图谱中，d003衍射峰并未向小角度偏移，说明头孢拉定分子主要存在于镁铝水滑石表面；Mg3A1-NO3/LDHs-TB(co)谱峰比Mg3Al-NO3/LDHs谱峰宽化，说明Mg3A1-NO3/LDHs-TB(co)具有更小的粒径.

注：1为Mg3Al-NO3/LDHs；2为Mg3Al-NO3-TB(ie)；3为Mg3Al-NO3-TB(co).图1 Mg3Al-NO3/LDHs和插层产物XRD图Fig.1 XRD patterns of Mg3Al-NO3/LDHs and intercalated products

2.2 FT-IR分析

由图2可见，Mg3Al-NO3/LDHs在3 426 cm-1处的宽峰为物理吸附水的OH-或OH-OH的振动谱带，或M-OH的伸缩振动谱带；1 633 cm-1处为NO3-的强吸收峰.Mg3Al-NO3/LDHs与头孢拉定进行离子交换后，原3 426 cm-1处的羟基振动峰向右偏移，说明头孢拉定分子与水滑石表面发生了氢键、静电等相互作用.1 633 cm-1处的NO3-并没有峰消失，但在1 602 cm-1、613 cm-1等处出现了振动吸收峰，说明在所测试的样品中含有部分头孢拉定成分，但1 633 cm-1处的NO3-并没有峰消失，可见头孢拉定分子未能完全成功地取代水滑石层间的NO3-.由图2可见，采用两种不同方法得到的插层产物IR谱图非常相似，峰形和出峰位置也较接近，同时在613 cm-1等处出现与头孢拉定相吻合的振动峰，表明水滑石复合物中含有头孢拉定分子.

注：1为Mg3Al-NO3/LDHs；2为Mg3Al-NO3-TB(ie)；3为Mg3Al-NO3-TB(co)；4为TB.图2 Mg3Al-NO3/LDHS、插层产物和TB的FT-IR谱图Fig.2 FT-IR patterns of Mg3Al-NO3/LDHs, intercalated products and TB

2.3 TG-DTA分析

由图3可见，Mg3A1-NO3/LDHs-TB(co)、Mg3A1-NO3/LDHs-TB(ie)分三个失重阶段：第一失重阶段在50～200 ℃，主要是表面吸附水、层间水和吸附有机物的脱除；第二失重阶段在350～450 ℃，主要是层板羟基脱水和层间阴离子分解；第三失重阶段在450～550 ℃，主要是与水滑石复合的头孢拉定分子分解(结合DTA表征)，复合的头孢拉定不多，因此失重不明显.

注：1为Mg3Al-NO3/LDHs；2为Mg3Al-NO3-TB(ie)；3为Mg3Al-NO3-TB(co).图3 Mg3Al-NO3/LDHS和插层产物的TG图谱Fig.3 TG patterns of Mg3Al-NO3/LDHs and intercalated products

图4为Mg3Al-NO3/LDHs、Mg3A1-NO3/LDHs-TB(co)、Mg3A1-NO3/LDHs-TB(ie)样品的DTA曲线图.Mg3A1-NO3/LDHs的DTA曲线在366～454 ℃的吸热峰是由硝酸根的分解和层板羟基的脱水所致.Mg3A1-NO3/LDHs-TB(ie)和Mg3A1-NO3/LDHs-TB(co)出现两个放热峰，分别在495 ℃和487 ℃附近，主要是由有机物(TB)在空气中氧化燃烧引起的.204～206 ℃对应的峰可能是吸附的头孢拉定分解峰.420 ℃和427 ℃对应的峰是水滑石层间未被置换的硝酸根热分解峰.DTA测试结果表明，部分头孢拉定分子与水滑石最终发生了复合.

注：1为Mg3Al-NO3/LDHs； 2为Mg3Al-NO3-TB(ie)；3为Mg3Al-NO3-TB(co).图4 Mg3Al-NO3/LDHS、插层产物和TB的DTA图谱Fig.4 DTA patterns of Mg3Al-NO3/LDHs, intercalated products and TB

2.4 缓释性能评价

由图5可见，随着反应时间的推移，从合成样品中缓释出来的TB呈先快速上升后缓慢增加的趋势.当pH=2.0时，Mg3A1-NO3/LDHs-TB(co)、Mg3A1-NO3/LDHs-TB(ie)一般在5～20 min内释放完毕，这可能是由于LDHs在模拟胃液的酸性环境下很容易溶解，层板迅速溶解，使得部分之前与水滑石复合的头孢拉定分子迅速释放.由图5可见，当pH=7.45时，两种方法制备的水滑石样品在50 min前都保持较高的释放速率，50 min后仍有一定量的头孢拉定释放，但释放速率较小.Mg3A1-NO3/LDHs-TB(co)、Mg3A1-NO3/LDHs-TB(ie)在释放过程中，虽然前期释放速率较大，但整个过程都有药物释放，且释放曲线平缓，这对给药来说可以降低副作用，有利于药物的缓释和控释.

图5 头孢拉定/水滑石复合材料在模拟胃液和肠液条件下的缓释曲线Fig.5 Solw-release patterns of cefradine intercalated hydrotalcite in thesimulated gastric and interstinal fluid

LDHs-TB在模拟胃液和肠液条件下的缓释机理可能是之前在插层反应过程中，虽然头孢拉定分子未能成功插层进入水滑石层间，但仍有大量的头孢拉定分子与水滑石发生复合，从而造成开始阶段有大量复合在水滑石表面的头孢拉定分子进入溶液中，随后释放量逐渐减少使释放速度降低.

3 结 论

本文采用共沉淀法和离子交换法将头孢拉定与水滑石复合，利用XRD、FT-IR、TG-DTA对得到的复合材料晶相结构进行分析和表征，并研究其缓释性能，考察它们在模拟胃液和肠液中的缓释效果.通过研究得到：根据XRD和FT-IR表征，共沉淀法和离子交换法制备的复合材料，其头孢拉定主要存在于水滑石表面，并与水滑石表面发生氢键、静电等相互作用；经过模拟胃液和肠液的缓释性能测试，表明复合后的头孢拉定具有一定的缓释性能，可用于新型口服药物缓释制剂的应用.