索磷布韦在合并终末期肾病行血液透析的HCV感染者中的应用

余祖江，张 野，连建奇

1 郑州大学第一附属医院 感染科，郑州 450000； 2 空军军医大学第二附属医院 感染科，西安 710038

慢性丙型肝炎合并终末期肾病(end-stage renal disease, ESRD)行血液透析的患者长期以来都被认为属于难治性丙型肝炎患者。干扰素时代，该类患者往往因存在治疗禁忌或不耐受而无法接受聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)和利巴韦林(ribavirin，RBV)治疗[1-2]。随着全口服直接抗病毒药物(direct-acting antivirals，DAA)的可及，HCV感染者治疗选择增多，其中基于蛋白酶抑制剂(protease inhibitors，PI)的方案为指南所推荐，可用于合并慢性肾病(chronic kidney disease, CKD)4～5期及5D期(透析)患者[2]。然而，PI类药物肝毒性、药物间相互作用(drug-drug interactions，DDI)风险较高，合并ESRD的丙型肝炎患者若存在中、重度肝损伤或合并用药禁忌，则无法应用基于PI的方案[3-5]；尤其随着老龄化发展，此类患者比例逐年上升，其抗病毒方案选择应在临床中引起重视。

近年来，越来越多临床证据显示，以索磷布韦(sofosbuvir，SOF)为基础的抗病毒方案在合并ESRD行血液透析的HCV感染者中疗效和耐受性良好，且其肝脏安全性高，与常用药物相互作用少，为透析患者的抗HCV治疗增加了新的选择。本文将通过回顾有关全剂量SOF(400 mg/d)的临床试验和真实世界数据，探讨SOF在透析患者中的临床应用价值。

1 ESRD透析患者未满足的治疗需求

中国约有55.3万ESRD患者行血液透析[6]，此类患者HCV感染风险高[7]，抗HCV阳性率明显高于普通人群(6.59% vs 0.91%)[8-9]。HCV感染亦与CKD的发生独立相关，HCV感染者发生膜增生性肾小球肾炎和冷球蛋白血症的风险分别为非感染者的2.2倍和16.9倍[10]，进展至ESRD的风险约为非感染者的2倍[11]。合并ESRD行血液透析的HCV感染者疾病负担重、预后较差，全因死亡风险和肝病相关死亡风险分别是非感染者的1.4倍和3.8倍[12]。因此，为这类患者提供HCV治愈疗法是一大公共卫生课题。

目前全口服DAA已替代PEG-IFN+RBV成为HCV感染者的一线抗病毒方案[13]。PI类药物在肾功能受损患者中的暴露量仅轻微上升[14]；基于PI的DAA方案是指南推荐的合并ESRD丙型肝炎患者的首选治疗方案，包括格卡瑞韦哌仑他韦(glecaprevir/pibrentasvir，GLE/PIB)、艾尔巴韦格拉瑞韦(elbasvir/grazoprevir，EBR/GZR)、奥比帕利联合达塞布韦和达拉他韦(daclatasvir，DCV)联合阿舒瑞韦[3-4]。其中，泛基因型方案GLE/PIB在合并4～5 期CKD(含透析)的基因1～6型HCV感染者中的高病毒学抑制率和安全性已获证实[9,15]。尽管如此，PI经肝脏代谢，可能会增加肝损伤患者不良事件发生风险，失代偿肝硬化患者不宜或禁忌使用；而ESRD患者中有相当部分合并严重肝损伤，无法使用PI类药物[3-5]。此外，PI可诱导或抑制细胞色素P450酶，易与其他通过该途径代谢的药物如常用心血管药物阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、地高辛等产生DDI[16],给透析患者用药选择带来一定限制。部分PI类药物的常见不良事件，如GLE/PIB和奥比帕利联合达塞布韦治疗中可能出现的皮肤瘙痒，亦或进一步加重透析患者的不适，从而影响患者生活质量[17]。由此可见，当前推荐的基于PI的DAA方案在临床实践中不能满足所有合并ESRD行透析患者的丙型肝炎治疗需求，这部分患者亟待更多治疗选择。

2 SOF方案的效果和安全性

SOF为核苷酸类似物前体药物，经肝细胞代谢形成活性代谢产物GS-461203，并在去磷酸化后形成无活性代谢产物GS-331007，随后经肾脏排泄[18]。非HCV感染者中进行的药代动力学研究[19]显示，严重肾损伤[估算肾小球滤过率(eGFR)<30 ml·min-1·1.73m-2,未行透析]患者体内GS-331007药时受试者工作特征曲线下面积(AUC)是肾功能正常者的4.6倍。由于这一现象对安全性的影响未知，既往指南[3，20]未将基于SOF的方案作为肾损伤患者的首选推荐。不同于PI，SOF可用于失代偿期肝硬化患者[9]，且不经细胞色素P450酶代谢、DDI较少[21-22]。长期合并使用慢性病药物或抗癌药的患者中，18.5%～45.8%所使用的药物与基于PI的方案存在临床显著DDI，而与基于SOF的方案存在临床显著DDI的比例明显较低(11.2%～28.1%)[23]。由于以上优势，临床中常有透析患者因合并肝损伤或存在合并用药禁忌，无法使用PI类药物而接受基于SOF的方案进行抗病毒治疗，因而不断积累真实世界安全性数据；近年来研究者也通过临床试验系统地评估相关方案在ESRD患者中的疗效和安全性，尤其是常用固定剂量复方制剂SOF/韦帕他韦(velpatasvir，VEL)和来迪派韦(ledipasvir，LDV)/SOF。

2.1 临床试验数据 近期，两项Ⅱ期国际临床试验分别评估了LDV/SOF和SOF/VEL在透析患者中的疗效和安全性。结果显示这两种方案的12周持续病毒学应答(SVR12)率高，且耐受性良好。

Chuang 等[24]开展的国际多中心、开放标签试验纳入95例HCV感染者(64%为亚裔、22%为干扰素经治)，其中92%行血液透析、20%伴肝硬化。接受8、12或24周LDV/SOF治疗后，患者总体SVR12率为92%(87/95)，无患者出现病毒学失败。未获得SVR12的8例患者中，分别有4例和2例在治疗期间和获得SVR4后因非药物相关因素死亡；2例获得SVR4的患者尚未到达治疗结束后12周。LDV/SOF安全性良好，无患者因不良事件中止治疗。常见不良事件包括肌肉痉挛(13%)、鼻咽炎(12%)和头痛(8%)，无治疗相关严重不良事件发生。

另一项单臂、开放标签、多中心试验[25]中，59例基因 1～6型HCV感染初治或经治、伴或不伴肝硬化的透析患者(92%行血液透析，8%行腹膜透析)接受SOF/VEL治疗12周。结果显示，SVR12率达95%(56/59)，且疗效不受基线耐药相关突变影响。2例患者出现病毒学复发，其中1例依从性不佳；另有1例在获得SVR4后自杀死亡。治疗期间，常见不良事件为头痛(17%)、疲劳(14%)、恶心(14%)、呕吐(14%)和失眠(10%)；19%的患者出现严重不良事件，但均与研究药物无关；无受试者出现肾脏相关不良事件或因不良事件中止治疗。3～4级实验室异常发生率与普通透析患者情况一致。3级实验室异常为高血糖(5例)、高钾血(5例)和血红蛋白下降(4例)；所有发生高血糖的患者均患有糖尿病，其中4例服用降糖药。4级实验室异常为肌酐升高(14例)，为透析患者常见。此外，药代动力学数据[25]表明，与既往Ⅱ/Ⅲ期试验中肾功能正常的HCV感染者相比，透析患者体内GS-331007的AUC高出1719%，但该血药浓度增加与药物毒性并无剂量-反应关系，不具有临床意义。

2.2 真实世界数据 真实世界中，透析患者以基于SOF的方案治疗后，SVR12率基本在90%以上，与肾功能正常者无显著差异。同时，透析患者对SOF耐受性良好，因不良事件停药比例低[26-32]。

一项奥地利回顾性研究[27]纳入的25例HCV感染者中包含10例透析患者(8例行血液透析、2例行腹膜透析)，其中1例为代偿期肝硬化、3例为失代偿期肝硬化。除1例患者以DCV+ 西美瑞韦 (simeprevir，SMV)治疗外，其余患者均以基于SOF的方案(包括LDV/SOF、SOF+RBV或SOF+ PEG-IFN+RBV等)治疗。结果显示24例(96%)患者获得SVR12和SVR24；1例接受SOF+RBV治疗的透析患者在治疗结束后第12周复发。治疗结束后第12周时，患者AST和ALT平均水平较基线显著改善(P值分别为0.006和0.001)。透析患者中有5例出现需住院的严重不良事件，但均与研究药物无关。

一项美国回顾性研究[26]报告了基于SOF的方案在29例合并肾损伤(eGFR<30 ml·min-1·1.73m-2，含透析)HCV感染者(43%为经治失败患者)中的有效性和安全性。接受治疗后，97%(28/29)获得SVR12，1例患者因在治疗结束2周后死亡而未获得SVR12。研究中7例接受透析的代偿期肝硬化患者，其肾功能在抗病毒治疗前后未见显著差异；2例接受过肝移植、伴或不伴肝硬化的透析感染者在治疗后肾功能改善(eGFR上升至>30 ml·min-1·1.73 m-2)，得以停止透析。4例接受LDV/SOF+RBV治疗的患者发生贫血，降低RBV剂量或停用RBV后改善，提示该不良事件与SOF无关。1例有基础心脏病的肝硬化透析患者发生非ST段抬高型心肌梗死并在治疗结束后第2周死亡；鉴于研究样本量小，研究人员无法评估此类患者使用基于SOF的方案是否存在安全性风险。

两项样本量较大的印度前瞻性研究进一步支持透析患者采用基于SOF的方案进行抗病毒治疗。Kumar等[29]的研究中，71例严重肾损伤患者(84.5%行血液透析)在以LDV/SOF、SOF+DCV或SOF+RBV治疗后均获得SVR12。SOF方案总体耐受性良好，没有患者发生严重不良事件、死亡，或因不良事件中止治疗。SOF+RBV组中，65.4%发生贫血，30.8%停用RBV；LDV/SOF和SOF+DCV组的贫血发生率低(7.7%，10.5%)，无患者停药。另一项研究[28]纳入47例合并严重肾损伤的初治HCV感染者，其中39例行血液透析。这些患者接受LDV/SOF或SOF+DCV治疗后，95.7%(45/47)获得SVR12；2例未获得SVR12的患者于透析期间发生HCV再感染。治疗结束后3个月时，患者肝脏硬度较基线显著改善(中位值：8.8 kPa vs 7.1 kPa，P=0.047)。安全性方面，74.4%的透析患者未发生任何不良事件，治疗期间无患者中止治疗，随访期间亦无患者发生肝功能或肾功能恶化。

2.3 系统性文献综述和荟萃分析 Li 等[7]就SOF于4～5期CKD患者中的应用进行了系统性文献综述和荟萃分析。该分析共纳入2018年8月前发表的21项前瞻性和回顾性队列研究，合计717例患者，其中58%行血液或腹膜透析，治疗方案包括LDV/SOF±RBV、SOF+DCV±RBV等。其中，355例患者接受全剂量SOF方案治疗，总体SVR12/24率达97.1%；严重不良事件发生率为8.8%。治疗期间，患者eGFR总体维持稳定。

3 基于SOF的方案在中国临床应用的价值及考量

以往，由于适用抗病毒方案有限，加之对透析患者丙型肝炎治愈后于血透隔离区再感染风险的担忧，我国临床实践中对该类患者的抗病毒治疗多持保守态度。2018年，国家卫生健康委员会制定了HCV RNA检测结果阴转患者血液透析管理方案，明确指出HCV RNA持续阴性达6个月以上的患者，可安置于非隔离区进行透析，以免再感染[33]。随着透析患者医疗质量管理的加强，未来临床中发生交叉感染、再感染的现象有望减少，无论从患者个人还是公共卫生角度，临床都应积极对透析感染者进行抗HCV治疗。以SOF为基础的方案，尤其是新一代固定剂量复方制剂SOF/VEL和LDV/SOF，不含PI类药物，可应用于合并肝损伤的患者，弥补了现有治疗方案的不足，为透析患者带来了新的治疗选择。

目前有个别研究提及透析前或透析后给药的相关信息，但并无给药时机的头对头比较[29,31,34-37]。与透析前给药相比，透析后给药时SOF和GS-331007的AUC更高。非HCV感染者中，透析前1 h或透析后1 h给药的ESRD患者，其SOF AUC分别较肾功能正常者高出28%和60%，GS-331007 AUC则分别高出至少10倍和20倍[38]。Desnoyer 等[31]的药代动力学分析显示，4 h血液透析可排除52%的GS-331007。对于透析后给药的患者，GS-331007的血浆浓度虽高于肾功能正常的患者，但并未增加其不良事件的发生风险。此外，治疗期间GS-331007并未发生持续累积，在以基于SOF的方案(SOF+SMV或LDV/SOF)分别连续治疗34、52和53 d的3例患者中，透析前GS-331007的血浆浓度与累积治疗天数并无相关性。这些初步数据提示，透析后给药或具有良好的安全性。

部分研究探索了每周3次或每两天1次SOF于透析患者中的疗效和安全性[5,30-32]。结果提示，降低给药频率或与较低的SVR12率和HCV复发相关[5,31]。2019年11月，美国食品药品监督管理局批准SOF/VEL、LDV/SOF和SOF/VEL/伏西瑞韦三款基于SOF的固定剂量复方制剂更新其产品说明书，标明此类方案在ESRD患者中使用无需调整剂量[39-41]。2019年版美国肝病学会指南[42]相应增加了对透析患者接受基于SOF方案的治疗推荐，并指出该类患者使用SOF时无需调整剂量。同样，2019年版中国指南[9]亦将SOF/VEL列为透析患者的一线方案，且无需调整剂量。

综上所述，基于SOF的方案于合并ESRD行血液透析的HCV感染者(包括失代偿期患者)中耐受性良好，可以安全应用于透析患者，且使用时无需调整剂量，为此类难治性丙型肝炎患者，特别是中度及重度肝损伤的患者，提供了更多安全有效的抗病毒治疗选择。

志谢：感谢高璐[伦敦大学学院学士，Costello Medical 新加坡职员，由吉利德(上海)医药科技有限公司赞助]在稿件准备过程中提供的医学写作帮助与编辑支持。作者对本文的学术内容完全负责。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：余祖江、张野、连建奇负责设计综述方案，资料收集与遴选，文章起草、审阅、修订与定稿。