下一代益生菌对肥胖人群肠道微生物调控作用的研究进展

杨姗姗，李 彤，乌日娜，丁瑞雪，杨 慧，史海粟，郭 佳，武俊瑞

（沈阳农业大学食品学院 沈阳110866）

国家统计局最新统计数据显示：2018年我国超重人口为2 亿，肥胖人口约9 000 万，并且肥胖症患者数量增长率持续上升，患者年龄逐渐年轻化，青少年肥胖需引起重视。肥胖已成为一种严峻的健康问题，并且肥胖往往伴随着一系列其它疾病的发生，如糖尿病、高血脂、高血压、心脑血管疾病等，成为威胁人类健康的首要因素[1-2]。寻找一种有效防治肥胖症及其相关代谢性疾病的方法，成为近年来研究者广泛关注的问题。

相关研究发现，肥胖症及其相关代谢性疾病的发生，可能是因肠道菌群紊乱以及肠道内的炎症反应而引起[3]。由于益生菌可缓解体内弱炎症反应引起的症状，维持人体内肠道微生物的平衡，因此，益生菌治疗法作为一种新的方法用于治疗由弱炎症反应以及肠道微生物紊乱引起的肥胖症[4]。随着高通量测序技术在肠道微生态学领域的应用，越来越多的研究者发现，肠道微生物与肥胖症的关系密不可分，并且在肥胖的发生、发展中起极其重要的作用。近年来研究表明，拟杆菌等下一代益生菌对肥胖症具有更突出的预防和治疗作用，期待能为肥胖症的预防和治疗提供一个潜在的靶向途径和崭新的方向[5-6]。

本文概述肥胖症的发生机制以及下一代益生菌对肥胖人群肠道微生物的调控作用，期待开发通过调节肥胖人群肠道微生物而起到良好减重效果的特异性菌种，以及特定的饮食或药物，为肥胖症的预防和治疗提供参考。

1 肥胖与肠道菌群

1.1 肥胖概述

肥胖症（Obesity）是由多种因素造成的全身脂肪过度积聚，常伴随体内多器官新陈代谢的功能紊乱，对内分泌系统、消化系统及青少年的生长发育有不良影响[7]。此外，肥胖症会增加患恶性肿瘤、脂肪肝以及心脑血管疾病的风险[8]。目前，肥胖问题已经开始引起人们的重视，相关产业和技术应运而生。现阶段对于肥胖症的治疗主要通过运动疗法、饮食疗法、药物治疗或者采取手术的方法，虽然能够达到较为理想的减肥效果，但仍然需要寻找一种健康并且长期有效的方法来减少肥胖症的发生。

1.2 肥胖的发生机制

研究表明，人体的肠道菌群具有极其复杂的调节功能，而这其中的某些微生物可能促进能量的积累或减少能量的利用，从而诱发肥胖[9]。许文琦等[10]研究发现，肠道微生物的种类、数量及比例的稳定性一旦被改变，会导致肠道内分泌的食欲抑制激素数量减少，不能刺激下丘脑发出停止进食的指令，因此会造成机体摄入过多能量，增加肥胖发生的几率。此外，多种因素导致的肠道黏膜屏障功能受损会引发肠道通透性的改变，对代谢性内毒素的吸收增加，引发低度炎症和脂质的积累。Cani 等[11]研究发现，在高脂饮食条件下饲喂小鼠，会导致小鼠肥胖并显著降低其肠道闭锁蛋白的表达，肠道上皮细胞黏液层被破坏，导致炎症反应的发生。Paliy 等[12]研究表明，母亲在怀孕期间或怀孕后超重，可能会通过饮食习惯、分娩和喂养方式、母乳成分以及对婴儿肠道微生物群的影响，而增加后代超重和肥胖的风险。Cremonini 等[13]研究表明，高脂饮食会破坏肠道微生态，使肠道黏液层受损，增加肠道通透性，增加肥胖症发生的风险。综上可知，遗传因素、能量调控失衡以及肠道通透性的改变均会导致肥胖症的发生和发展，如图1所示。

1.3 肥胖与肠道菌群关系的研究进展

1.3.1 肥胖症患者体内的菌群变化 近年来，大量的研究结果显示，肠道菌群在肥胖症的发生发展中起着关键作用。Ismail 等[14]、Kalliomaki 等[15]通过对肥胖症患者肠道微生物的分析，发现与正常体重人群的肠道微生物相比，肥胖症患者的肠道微生物在数量、比例以及功能等方面都发生了改变，同时也观察到一些与肥胖症相关的特定细菌丰度或细菌功能的改变，这些微生物主要参与炎症反应的调控和维持体内能量平衡[16]。此外，Larsen 等[17]研究发现超重或者肥胖患者肠道中的微生物比例与正常人的不同，且肥胖症患者的肠道微生物多样性更低，其中拟杆菌门的丰度较低，而厚壁菌门中的毛螺菌科以及罗氏菌属丰度较高。Xu 等[18]、刘洋[19]对哈萨克族学龄前超重或肥胖儿童的肠道菌群进行研究，发现与正常体重儿童的肠道菌群相比，肥胖儿童的厚壁菌门数量较高，拟杆菌门数量较低。Ley 等[20]通过分析遗传性肥胖小鼠（ob/ob）的16S RNA 基因序列发现，小鼠的肠道微生物群落组成遗传自母亲，并且肥胖小鼠的拟杆菌门细菌丰度与正常体重小鼠的肠道微生物相比显著下降。同时，在该试验模型中发现，肥胖会使肠道微生物的多样性下降，人为改变肠道微生物群落结构的组成可能有助于调节肥胖个体的能量平衡。

图1 肥胖的发生机制Fig.1 The mechanism of obesity

1.3.2 肠道微生物在肥胖症中的作用 Gomes等[21]研究表明，肠道微生物不仅可以通过调节营养吸收，帮助多糖分解，改善肠道通透性，降低炎症反应等方面作用，保障人体健康；而且肠道微生物与宿主的共生关系，在维持肠道屏障功能及肠道内环境稳态等方面都起到关键作用[22]。

Arora 等[23]研究表明，肠道菌群与肥胖症等代谢性疾病的发生有直接关系，并且可以调控体重、维持能量代谢平衡。如Backhed[24]教授认为：肥胖的发生与肠道菌群有着密切的关系，对此该课题组做了大量的研究，并提出“肠道菌群是调节脂肪储存的关键环境因素”这一观点。Sanz 等[25]研究发现，肥胖症患者体内的肠道菌群更容易利用宿主难以消化的多糖，在肠道内通过发酵，使其分解成易于宿主吸收和利用的小分子物质，如单糖和短链脂肪酸，并转化成脂质，造成脂肪的过度积累。李旻[26]研究发现，肠道微生物可以通过某些机制调节脂肪存储和肠道黏膜的通透性，进而对肥胖产生直接影响。

2 下一代益生菌

2.1 下一代益生菌概述

下一代益生菌是指食品工业中从未使用过的微生物属和物种。目前，已经在与健康相关的肠道细菌中搜索了候选菌，包括粪杆菌属、梭状芽孢杆菌属、拟杆菌属和阿克曼菌属的菌株以及基因修饰菌株（通常是具有新的有益健康特性的乳球菌）[27-30]，如表1所示。

表1 下一代益生菌种类及功能机制Table 1 Species and functional mechanisms of next generation probiotics

2.2 下一代益生菌研究进展

近年来，随着研究的逐渐深入，下一代益生菌开始作为新的预防和治疗工具出现。Chang 等[50]研究表明，下一代益生菌将用于特定炎症相关疾病的靶向治疗，并强调下一代益生菌和正常肠道菌群对维持肠道完整性和体内平衡具有重要作用。下一代益生菌是一把“双刃剑”，如类杆菌，既是一种重要的病原体，也被作为下一代益生菌广泛研究[30]，因此对下一代益生菌的安全性评价十分重要。在欧盟，欧洲食品安全局（EFSA）负责新食品的安全评估，包括下一代益生菌的安全性评估，评估的关键要素是明确物种分类，通过全基因组序列分析完整菌株特征，以检测毒力相关基因、抗生素抗性及其它潜在的不良代谢特征[51]。Saarela[30]研究表明，由于许多下一代益生菌产品在生产和配方方面存在技术挑战，因此不太可能将其纳入实际食品中，而它们更可能作为补充剂出现在食品中。而且，下一代益生菌对消费者群体的适用性和安全性可能比传统益生菌受到更大的限制，因此需要仔细选择目标消费者群体和适用条件[30]。

3 下一代益生菌对肥胖的调控机制

3.1 促进碳水化合物代谢

最近，一项关于肥胖症和糖尿病饮食治疗的试验表明，超重和肥胖的受试者中阿克曼菌（A．muciniphila）的数量与脂肪细胞直径、腰围与臀围比例以及空腹血糖水平呈负相关，体内阿克曼菌的数量越多，受试者就会表现出更健康的代谢状态，尤其在体脂分布和空腹血糖水平等方面，并且在低热量饮食6 周后，受试者的血脂以及血糖等方面得到明显改善，而且体内阿克曼菌的丰度显著上升[52]。此外，有研究显示，伴有肥胖症状的2型糖尿病患者在口服二甲双胍药物降低血糖的同时，还能够提高肠道内阿克曼菌的丰度，使肥胖状态得到缓解[53-55]。另一种下一代益生菌——多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron）具有很强的多糖分解能力，使其能够将其它微生物难以利用的多糖分解成单糖或其它易于宿主吸收的小分子物质；而且多形拟杆菌代谢多糖的中间产物，还可为宿主提供营养[56-57]。蔡艳等[58]对多形拟杆菌的减肥作用及毒理性进行研究，利用从人体肠道中提取、分离和鉴定得到的1 株多形拟杆菌进行后续试验。建立高脂饮食的大鼠肥胖模型，利用多形拟杆菌菌液给大鼠灌胃，25 d 后测定大鼠的体重及肠道内多形拟杆菌的数量变化情况。结果表明，与灌胃生理盐水的模型组相比，灌胃多形拟杆菌菌液的大鼠体重增长缓慢，具有显著性差异（P＜0.05），且体内多形拟杆菌数量多于模型组，也具有显著性差异（P＜0.05）。由此可以推测，下一代益生菌可以通过调节碳水化合物代谢，对肥胖起到调节作用。

3.2 调控能量代谢

当机体日常所需的能量小于每日摄入能量时，就会造成能量的过度积累，从而导致超重或者肥胖。有研究表明，多形拟杆菌对肥胖的调控作用不仅体现在其突出的多糖降解能力上，而且能够影响宿主的能量代谢[59]。Hooper 等[57]采用高密度寡核苷酸芯片法 （High-density oligonucleotide microarray），利用激光显微切割捕获系统定位并取出发生这一系列响应的特定细胞区域，对接种多形拟杆菌后引起的转录响应进行检测，然后利用定量逆转录PCR（qRT-PCR），以及接种其它菌群检测来判定是否由多形拟杆菌，而不是其它菌群引发的转录响应，试验结果表明多形拟杆菌影响宿主营养吸收和消化的相关酶和基因的表达，进而控制宿主能量代谢。将高脂饮食条件下饲喂的小鼠灌胃多形拟杆菌菌液，结果发现其体重没有显著变化。在人类的肥胖症治疗中也已经证实了类似的生物调节模式[60]，即饮食影响肠道微生物群的组成，进而影响营养吸收和能量代谢[36，61]。

3.3 改善肠道通透性

高脂肪摄入会破坏肠道屏障完整性，导致促炎性肠道易位，而研究表明采用阿克曼菌治疗可以帮助恢复肠道屏障的完整性，以防止内毒素血症的发生[36]。在对阿克曼菌的分子结构进行研究时，研究者们发现阿克曼菌产生的细胞外囊泡能够抑制结肠上皮促炎细胞因子IL-6 的分泌，减少结肠壁炎性细胞的浸润，及时修复并更新受损的肠道黏液层，使其厚度增加，进而改善肠道的通透性，减少代谢性内毒素的吸收，降低宿主循环系统内炎性因子的浓度水平，从而在一定程度上缓解肥胖症状[62-63]。有研究表明脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）可以通过恢复肠道微生物群多样性和重新构建肠屏障来缓解相关综合征[63-64]。卵形拟杆菌（Bacteroides ovatus）可以在木聚糖的刺激下可分别产生KgF-2 或TGF-β，从而缩短结肠长度，并改善肠道通透性[65-66]。值得注意的是，在Hsiao等[67]、Tan 等[68]的研究中，脆弱链球菌NCTC934 表现出对肠道完整性的显著影响，可以间接推断，脆弱链球菌可以通过改变肠道通透性来缓解肥胖。

4 结语

随着高通量测序技术、代谢组学、基因组学等高新技术在肠道微生态领域的应用，大量研究表明，肠道微生物对于维持人体健康具有重要意义，并且肠道微生物与多种疾病有着密切的联系，可以通过调节肠道菌群，进而有效地治疗相关疾病。已有相关研究表明[35]，可以通过人为调节肠道微生物的组成对某些疾病进行预防或治疗。与传统益生菌相比，下一代益生菌的突出功能表现为具有治疗作用，值得研究者进一步探索，然而相关试验仍然停留在动物实验层面，需进行人体实验验证。未来，期待可以利用下一代益生菌开发出能够治疗肥胖症的特异性菌种，或将相关菌种移植肠道，以期获得更好的治疗效果，为治疗肥胖症提供一种更加安全、健康、有效的新方法。