沙利度胺治疗阿帕替尼等药物所致晚期肿瘤患者口腔溃疡的疗效观察

陈苏娟，李瑞中

（江苏盐城市第一人民医院肿瘤治疗中心 江苏 盐城 224000）

晚期肿瘤病人，一般情况差，不能耐受化疗，治疗以改善症状，提高生活质量，延长寿命。部分病人采取阿帕替尼类抗血管生成药物，维持治疗，取得一定疗效。但部分病人口腔黏膜炎反应重，影响进食，影响药物的使用剂量，进而影响病人的依从性，导致加重病情[1]。我科从2016 年—2019 年开始对使用阿帕替尼类抗血管生成药物所致口腔炎症患者，且常规予生理盐水漱口，康复新使用，效果不佳，给予沙利度胺治疗，观察其对口腔炎疗效。现汇报如下。

1.资料与方法

1.1 一般资料

选取2016 年7 月—2019 年7 月予口服阿帕替尼类抗血管生成靶向治疗中，出现顽固性口腔炎，口腔溃疡者，常规治疗效果不佳的晚期肿瘤患者。共收集60 例患者，男32 例，女28 例，年龄为18 ～70 岁，平均年龄62.63 岁，PS0-2 分。其中胃癌18 例（口服阿帕替尼），肝癌16 例（口服索拉菲尼/阿帕替尼），肠癌12 例（口服瑞格非尼/阿帕替尼），软组织肿瘤4 例（口服阿帕替尼/安罗替尼），肺癌8 例（阿帕替尼/安罗替尼），泌尿系肿瘤2 例（阿帕替尼、索拉菲尼）。

1.2 治疗方法

患者在治疗中出现口腔溃疡，首先予生理盐水进行三餐后漱口，保证治疗时口腔卫生。在治疗期间，患者禁止吃辛辣、刺激食物，常规康复新液含漱一周（15 m L t i d），控制不佳患，改用沙利度胺100 mg 口服睡前顿服，一周后观察疗效。

1.3 疗效标准

WHO 化疗毒副反应分度标准，将口腔炎分为0 ～Ⅳ度。0 度：无异常。Ⅰ度口腔出现红斑疼痛Ⅱ度口腔出现红斑溃疡Ⅲ口腔黏膜溃疡，能进食流质饮食Ⅳ口腔黏膜溃疡，患者不能进食。临床上对口腔溃疡疗效分析分四类①痊愈：患者口腔溃疡面愈合，不再感到疼痛或不适；②显效：表现为患者口腔溃疡疼痛感消失，溃面愈合2/3 及以上；③有效：表现为患者口腔溃疡红肿消失，溃面有愈合，仍有疼痛感；④无效：表现为患者口腔溃疡红肿情况未消失，患者疼痛感明显。有效率=（痊愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。治疗7 d 后，对患者的口腔溃疡的治疗效果进行统计分析。

1.4 统计学方法

采用SPSS21.0 版软件分析数据，计数资料以（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05 差异有统计学意义。

2.结果

2.1 沙利度胺治疗60 例患者口腔溃疡疗效观察

60 例患者口腔溃疡痊愈25 例，显效17 例，有效4 例，无效：14 例。总有效率76.67%，见表1。

表1 沙利度胺治疗60 例口腔溃疡患者疗效观察[n（%）]

2.2 口腔溃疡分级及缓解率

不同口腔溃疡分级，其愈合率不同，60 例口腔溃疡，其中Ⅲ～Ⅳ级溃疡型患者有效率高，但对Ⅰ度的口腔炎，红斑消退，但患者进食后的咽痛症状改善不明显，或短期内复发。故缓解率不高，见表2。

表2 口腔溃疡分级及缓解率观察

2.3 沙利度胺的副反应低

联合运用沙利度胺治疗中，因剂量使用较低，且联合运用时间短，副反应基本能耐受，见表3。

表3 沙利度胺治疗口腔溃疡的不良反应[n（%）]

3.讨论

肿瘤的发生发展有多个因素共同影响，其中血管形成是恶性肿瘤生长的重要环节，其与肿瘤的发生、发展及转移相关。阿帕替尼，安罗替尼，索拉菲尼，瑞格非尼等均为抗血管生成靶向药物，是酪氨酸激酶抑制剂，可通过竞争性结合其受体胞内酪氨酸ATP 结合位点，选择性地抑制VEGFR 等的酪氨酸激酶活性，达到有效抑制肿瘤组织血管生成的作用[2,3]。在晚期肝癌，胃癌，肠癌，软组织肿瘤，肾癌中，广泛运用，但同时其副反应，常限制了用药的剂量，病人的依从性，导致治疗失败。其中口腔溃疡，口腔炎，明显影响病人的进食，日常语言交流。研究表明：口腔溃疡发生初期，其病理特征表现为黏膜上皮细胞之间的水肿，淋巴细胞向上皮组织及血管周围浸润，形成上皮内疱和局部血管炎，从而引起口腔局部组织溃烂。同样维生素缺乏，睡眠不足，局部创伤，内分泌紊乱等都可以加重溃疡，甚诱发溃疡[4-5]。

沙利度胺（thalidomide）又名反应停，为谷氨酸衍生物。生理pH 条件下有2 种旋光异构体一R（右旋）和S（左旋），R 构型有镇静作用，S 构型与致畸有关。沙利度胺在20 世纪50 年代中期最先由德国生产，作为镇静和抗呕吐药物上市[6-7]。故沙利度胺有增强食欲止吐，帮助睡眠作用。本组病人服用沙利度胺后，睡眠食欲改善，去除了维生素缺乏，睡眠不足的诱因，生活质量改善，溃疡愈合率高。同时病人对口服靶向药物的依从性增高，对总生存有一定的影响，但本文晚期肿瘤病人，病种较多，需更多临床病例观察。

沙利度胺作为非甾体抗炎药应用到麻风病的治疗中，其后沙利度胺在治疗白塞病、麻风结核性红斑、多发性骨髓瘤、顽固性溃疡以及各种癌症中疗效显著[8-10]。本文中的Ⅲ～Ⅳ级口腔溃疡，运用沙利度胺的缓解率最高，达100%，考虑与沙利度胺的消炎止痛作用相关，疼痛症状改善明显，增加进食，增加溃疡愈合。

沙利度胺的免疫调节作用，体现在对CD4+T 细胞有调节作用。另外肿瘤坏死因子（TNF-α）是促炎性因子，沙利度胺能够选择性地抑TNF-α，沙利度胺通过下调NFBp65/KB 途径来抑制TNF 的表达，进而阻断TNF 诱导的促炎性级联反应，降低对IL-1、IL-6 和IL-8 等炎症细胞因子生成的刺激，使炎症细胞因子合成减少，产生抗炎作用[11-14]。本研究用沙利度胺的抗炎作用，导致溃疡形成过程中的淋巴细胞浸润改善，溃疡的炎症反应减轻，疼痛改善，溃疡改善。

同时沙利度胺有抗血管生成作用，沙利度胺能够以剂量依赖的方式抑制VEGF，碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）和毛细血管的形成，发挥其抗血管生成作用，但不影响真皮层循环VEGF-A 水平和微血管密度，故考虑沙利度胺可以改善口腔溃疡的真皮层循环及血管密度，进而促进溃疡愈合[15]。肿瘤抗血管生成靶向药物治疗失败的原因，多因为旁路血管生成，本文抗血管生成治疗联合沙利度胺治疗后，是否能增强抗肿瘤效果，需更长时间的临床观察及研究。

另本文沙利度胺副反应主要为便秘，因本文患者予抗血管生成靶向药物治疗中，口腔溃疡，常合并腹泻，予沙利度胺运用后，腹泻症状改善，甚出现便秘反应。但总体副反应不大。考虑本文沙利度胺剂量相对多发骨髓瘤等的治疗剂量低，治疗时间短，副反应不大，临床能耐受。

综上所述，沙利度胺通过免疫调节，抗炎，镇痛，增强食欲睡眠，改善真皮层的血液循环，减少溃疡形成诱因，促进溃疡愈合，对阿帕替尼等抗血管生成药物导致的口腔溃疡治疗有效，副反应不大。临床可考虑试用。