夏枯草汤联合苯磺酸氨氯地平治疗老年高血压的Meta分析

王静，王艳秋，赵颖，江敏敏，姚应水，2，金岳龙

(1. 皖南医学院公共卫生学院流行病与卫生统计学教研室，安徽 芜湖 241002；2. 安徽中医药高等专科学校，安徽 芜湖 241002)

我国高血压控制率低，患病总人数多，苯磺酸氨氯地平为治疗高血压常用药物[1-2]，使用时剂量越大，降压效果越显著，而老年患者自身机能下降，大剂量应用，机体应激反应较强烈，影响疗效[3-4]。夏枯草汤是常用的中医降压药，二者联用能有效降压且改善血脂水平，预防心血管疾病的发生[5]。近年来，有关二者联用的报道增多，而疗效和安全性尚未可知。因此，本文收集近年来有关文献资料，对联合用药治疗老年高血压的疗效和安全性进行综合评价，为临床用药提供理论依据。

1 材料与方法

1.1 纳入标准和排除标准

1.1.1 纳入标准 ①随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)；②患者临床诊断符合《中国高血压防治指南2018》[6]，即收缩压(systolic blood pressure，SBP)≥18.62 kPa和/或舒张压(diastolic blood pressure，DBP)≥11.97 kPa；③观察组采用夏枯草汤联合苯磺酸氨氯地平治疗，对照组采用苯磺酸氨氯地平治疗；④评判指标：总有效率、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、不良反应发生率、内皮素1(ET-1)、一氧化氮(NO)。

1.1.2 排除标准 ①非随机对照试验；②年龄<55岁的患者；③动物实验；④单用西药或中药；⑤无法提取资料或资料不全的文献。

1.2 文献检索 分别检索PubMed、Wiley、Elsevier、万方、维普、中国知网，检索时限从建库到2020年1月1日。检索时，采用主题词与自由词相结合的方法，英文检查词包含：Selfheal soup、Amlodipine besylate、hypertension等；中文检索词包含：夏枯草汤、苯磺酸氨氯地平、高血压等。以PubMed为例，具体检索情况见框1。

#1 Hypertension[Mesh]

#2 Blood Pressure,High

#3 Blood Pressures,high

#4 High Blood Pressure

#5 High Blood Pressures

#6 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5

#7 Amlodipine Besylate[Mesh]

#8 Amlodipine

#9 Istin

#10 Norvase

#11 #7 OR #8 OR #9 OR #10

#12 Selfheal soup[Mesh]

框1 PubMed检索策略

1.3 文献筛选和资料收集 经2位研究者独立筛选文献，同时收集相关资料并交叉审核。资料收集内容如下：①纳入研究的文献信息；②研究对象的基本信息与干预方案；③评判指标及结果；④偏倚风险评估的关键要素。

1.4 纳入研究的偏倚风险评估 经2位研究者采用Cochrane手册5.1.0推荐的随机对照试验偏倚风险评估工具[7]，分别对纳入本研究的26个RCT进行偏倚风险评估，且交叉审核结果。

1.5 统计学方法 本文采用Stata 12.0软件进行数据整理和分析。二分类变量使用风险比(risk ratio，RR)、计量资料使用加权均数差(weighted mean difference，WMD)，且各效应量都提供其95%CI。采用χ2检验对评判指标进行异质性分析，当异质性较小时(I2<50%)，采用固定效应模型；当异质性较大时(I2≥50%)，采用随机效应模型，同时绘制漏斗图并结合Egger’s检验评价其发表偏倚。Meta分析的水准设为α=0.05。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果 初检总计获取有关文献458篇，经过多次筛选后，最终将26个RCT[8-33]纳入本研究，共包括2258名患者。具体筛选流程与结果见图1。

图1 文献筛选流程与结果

2.2 纳入研究的基本信息和偏倚风险评估结果 纳入研究的基本信息，见表1。偏倚风险评估结果，见表2。

表1 纳入研究的基本信息

表2 纳入研究的偏倚风险评估结果

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率 总计纳入23个RCT[8-30]，共1968名老年高血压患者，观察组984名，有效为932名；对照组984名，有效为756名。各研究间的异质性较小(P=0.610，I2=0.0%)，因此采用固定效应模型。结果显示，联合用药优于单用西药，差异有统计学意义[RR=0.811，95%CI(0.781，0.842)，P<0.001]，见图2。

图2 联合用药与单用西药总有效率的Meta分析

2.3.2 SBP 总计纳入11个RCT[11-19，32-33]，共928名老年高血压患者，观察组与对照组各464名。各研究间的异质性较大(P<0.001，I2=96.3%)，因此采用随机效应模型。结果显示，联合用药优于单用西药，差异有统计学意义[WMD=8.271，95%CI(0.870，15.672)，P<0.001]，见图3。

图3 联合用药与单用西药SBP比较的Meta分析

2.3.3 DBP 总计纳入11个RCT[11-19，32-33]，共928名老年高血压患者，观察组与对照组各464名。各研究间的异质性较大(P<0.001，I2=98.4%)，因此采用随机效应模型。结果显示，联合用药优于单用西药，差异有统计学意义[WMD=7.650，95%CI(1.496，13.804)，P=0.015]，见图4。

图4 联合用药与单用西药DBP比较的Meta分析

2.3.4 EF-1 总计纳入16个RCT[13-27，31]，共1364名老年高血压患者，观察组与对照组各682名。各研究间的异质性较大(P<0.001，I2=67.7%)，因此采用随机效应模型。结果显示，联合用药优于单用西药，差异有统计学意义[WMD=6.540，95%CI(4.989，8.091)，P<0.001]，见图5。

图5 联合用药与单用西药EF-1比较的Meta分析

2.3.5 NO 总计纳入14个RCT[13-26]，共1084名老年高血压患者，观察组与对照组各542名。各研究间的异质性较大(P<0.001，I2=94.1%)，因此采用随机效应模型。结果显示，联合用药优于单用西药，差异有统计学意义[WMD=-7.751，95%CI(-10.741，-4.760)，P<0.001]，见图6。

图6 联合用药与单独用药NO比较的Meta分析

2.3.6 不良反应率 报告不良反应发生情况的总计有6个RCT[11-12，28-30，33]，其不良反应有：面部潮红、头痛、水肿、恶心、呕吐、心悸、干咳。各研究间的异质性较小(P<0.001，I2=0.0%)，因此采用固定效应模型。结果显示，联合用药优于单用西药，差异有统计学意义[RR=4.600，95%CI(2.378，8.898)，P<0.001]，见图7。

图7 联合用药与单用西药不良反应率比较的Meta分析

2.4 发表偏倚 绘制SBP、DBP、ET-1、NO 4个评判指标的漏斗图(图8～图11)，图片显示不完全对称，同时结合Egger’s检验结果：PSBP=0.142，PDBP=0.399，PET-1=0.176，PNO=0.147，由此得出存在发表偏倚的可能性较小。

3 讨论

本研究显示，联合用药治疗老年高血压的临床有效性优于单用西药，且联合用药可以更好地调节老年患者的收缩压与舒张压，改善老年患者心血管内皮功能，保护血管、减少不良反应。

这与王梦玺等[34]研究结果相似。这可能与夏枯草汤主要成分是夏枯草、丹参有关，研究表明，夏枯草的有效成分熊果酸、齐墩果酸等可以通过减少血管内皮损伤和体内儿茶酚胺含量、降低内皮素前体mRNA的表达水平，从而发挥降压功能；同时，丹参的有效成分丹参酮可以增加血管NO含量、降低ET-1水平、下调内皮细胞黏附分子ICAM-1与VCAM-1表达水平，降低单核细胞黏附率，同时降低炎性细胞因子TNF-α与IL-1β水平，从而达到扩张冠状动脉、增加冠脉血管、显著扩张血流、改善微循环、抗凝血及抗血小板凝聚的作用[35]。苯磺酸氨氯地平能中断血管平滑肌钙离子通路，抑制细胞外钙离子内流，下调细胞内钙离子水平，致使血管松弛；同时还能舒张动脉血管平滑肌，有效改善血管壁弹性和顺应性，在动脉粥样硬化方面起到一定抑制作用[36-37]。联合用药时，夏枯草汤与苯磺酸氨氯地平通过多条途径共同作用机体，从而有效控制血压、调节血脂、保护血管。本次研究对象均是老年患者，其病程长，病情复杂，中医治疗时可根据患者实际情况，明确发病原因，灵活实施医治，有效发挥中医个体化治疗的优势[38]，提高了患者依从性。

图8 SBP评判指标的漏斗图

图9 DBP评判指标的漏斗图

图10 ET-1评判指标的漏斗图

图11 NO评判指标的漏斗图

本研究存在一定局限。纳入研究方法学质量低，尽管所有研究均为RCT设计，但多数未描述具体随机序列的产生方法与分配隐藏的实施方案，亦未实施盲法；其次，部分研究样本量偏小，漏斗图也呈不对称分布，可能是因为纳入研究RCT实施过程中未对患者用药时间、剂量等进行统一规定导致。这些局限是国内临床研究存在的普遍问题。因此需要设计合理、实施严谨的大样本、多中心RCT研究以验证本文结论。