超声辐射下一锅法合成3-甲基-4-芳亚甲基-异噁唑-5(4H)-酮

任益达

(华东理工大学 化学与分子工程学院 ， 上海 200237)

0 前言

异噁唑酮衍生物作为一类具有药理和生理活性的杂环化合物，是重要的有机合成中间体，被用作为新型的抗精神病药物，对难治性抑郁症、精神分裂症的治疗和康复有着较为明显的疗效，且副作用较小等优点。4-芳亚甲基-异噁唑-5(4H)-酮衍生物的传统合成方法通常分两步进行，乙酰乙酸乙酯先与羟胺反应生成的肟通过环合生成异噁唑-5(4H)-酮；然后异噁唑-5(4H)-酮与芳醛缩合得到4-芳亚甲基-异噁唑-5(4H)-酮，也可通过β-酮酸酯与羟胺先生成肟，再与醛反应合成。近年来，超声辐射技术在有机合成中得到了广泛的应用。在温和的条件下，许多反应通过超声辐射都可以快速、高收率地进行。多组分反应是提高合成效率和分子多样性的有效途径，已成为合成化学与多样性结合最常用的方法。“一锅反应”，即在一锅内一步完成原来需要分多步进行的化学反应，该方法无需分离中间产物，减少了后处理过程以及废物的产生，符合绿色化有机合成的发展目标[1-2]。

1 反应机理

试验结果表明，若芳环上连有取代基，则该反应受取代基的性质影响较大：芳环上连有供电子基时可以得到很高的产率，而换做吸电子基时的产率较低。根据反应物和产物的结构和反应特性，乙酰乙酸乙酯、羟胺和芳香醛的三组分缩合反应的反应过程如图1所示。首先，乙酰乙酸乙酯与羟胺反应生成肟5，在此条件下5不易环化而是分子中的甲基在碱的作用下易失去氢原子形成碳负离子6 ,然后 6 进攻芳香醛的羰基碳发生Knoevenage缩合反应生成中间体7，随后7分子内脱去一分子乙醇，环合生成具有闭合共扼体系的缩合产物4。

图1 反应机理

1.1 传统方法制备

该合成方法一般都是分步进行的，即先通过乙酰乙酸乙酯与羟胺加热反应生成肟，然后经环合得到异噁唑-5(4H)-酮，生成的异噁唑-5(4H)-酮再与芳香醛经Knoevenagel缩合而得到产物[1-2]。

上述方法有反应时间过长、产率较低、操作步骤复杂和环境污染等缺点。张英群等[3]对该方法进行了改进，即通过原步骤制得了异噁唑-5(4H)-酮后将其与芳香醛通过固相研磨的方法制得，如图2所示。

图2 固相研磨

在固相下反应可有效减少环境污染，但仍为分步反应，操作步骤仍较复杂，且反应的产率亦不高。

1.2 一锅法制备

苯甲酰乙酸乙酯与羟胺反应通常很容易得到3-苯基异噁唑-5(4H)-酮，但对于3-甲基异噁唑-5(4H)-酮的制备，反应后需进行多次的萃取、成盐过程，然后再酸化、萃取等步骤才能得到产物[4]。而三组分一锅法反应对分离3-甲基异噁唑-5(4H)- 酮中间体的过程进行了简化，从而优化了反应后处理步骤。

1.2.1传统电加热套合成方法

将8 mL无水乙醇、4 mmol吡啶和4 mmol盐酸羟胺依次加入装有搅拌和回流冷凝器的圆底烧瓶中，加热搅拌，当开始回流后，缓慢滴加溶有2 mL无水乙醇中的4 mmol 乙酰乙酸乙酯，滴加完后，再加入4 mmol的芳香醛，继续回流反应0.5～3.5 h。反应完毕后，冷却，抽滤，少量冷水洗涤，95 %乙醇重结晶得到产物[5]。

该方法操作简单，后处理过程简便，但在乙醇溶剂中进行而有着反应时间较长，环境污染等缺点。其反应方程式如图3所示。

图3 一锅法制备3-甲基4-芳亚甲基-异噁唑- 5(4H)-酮衍生物

1.2.2超声合成法

在圆底烧瓶内，加入等量的乙酰乙酸甲酯(4 mmol)、盐酸羟胺(4 mmol)和吡啶(4 mmol)以及10 mL蒸馏水，搅拌使之均匀混合，放入超声波清洗器中反应10 min，再加入芳醛(4 mmol)继续超声反应1.5 h。反应完毕，放置过夜，抽滤，用少量冷水和冷的乙醇洗涤滤饼，粗产物用95%乙醇重结晶即能得到纯的产物[6]。

2 实验方案

本实验采用超声合成的方法合成目标产物，查相关文献，通过乙酰乙酸乙酯和乙酰乙酸甲酯和一系列的芳香醛做原料合成目标产物，可以得到以下实验结果，如表1所示。

由表1可知，以对二甲氨基苯甲醛作为芳醛得到的产率为96%，以苯甲醛为芳醛得到的产率为64%。为比较不同种类的芳醛对合成产物产率的影响，故拟定如下实验方案：

表1 超声波辐射下乙酰乙酸酯、羟胺与芳香醛缩合反应的结果

乙酰乙酸甲酯(4 mmol)、盐酸羟胺(4 mmol)和吡啶(4 mmol)和10 mL蒸馏水加入圆底烧瓶中，搅拌混合均匀，放入超声波清洗器中反应10 min，再加入对二甲氨基苯甲醛 (4 mmol)，继续超声反应1.5 h。反应完毕，放置过夜，抽滤，滤饼用少量冷水和冷的乙醇洗涤，粗产物用95%乙醇重结晶即可得到纯的产物1。其他条件相同，将芳醛改为苯甲醛，进行相同操作得到产物2。将产物干燥、称重、计算，比较两次实验的产率。

3 实验部分

为研究不同溶剂对本反应产率的影响，选取苯甲醛为原料，采用两种不同的溶剂(纯水和乙醇和水1∶1的溶剂)在超声条件下使用一锅法合成3-甲基-4-芳亚甲基-异噁唑-5(4H)-酮。具体的实验步骤如下：分别称取0.52 g乙酰乙酸乙酯、0.290 g盐酸羟胺、0.316 g吡啶于两只100 mL圆底烧瓶中；向两只圆底烧瓶中分别加入10 mL水和10 mL 1∶1(体积比)的乙醇溶液作为反应溶剂，充分混合均匀；将两个反应体系在常温条件下超声10 min后，分别加入0.424 g的苯甲醛，再次混合均匀后将其放入超声水浴锅中设定反应时常为90 min。在体系反应30、60、90 min时分别对两个反应体系进行薄层层析。

结果如下：①纯水在30 min时，产物点不明显，反应几乎没有发生；在60 min时，产物点不明显，反应几乎没有发生；在90 min时，产物点不明显，反应几乎没有发生。②1∶1乙醇溶液在30 min时，产物点不明显，反应几乎没有发生；在60 min时，产物点不明显，反应几乎没有发生；在90 min时，有清晰的产物点，但是相对于未反应的原料面积较小。

讨论后分析得出：以苯甲醛作为原料反应速率缓慢，明显低于文献所记载内容。因此，继续对两个反应体系进行超声反应90 min。在反应45 min和90 min分别对两个体系进行薄层层析。为确定最佳展开液配比，配置1∶1、4∶1、10∶13种乙酸乙酯-正己烷展开液，经预实验，发现10∶1乙酸乙酯-正己烷展开液的分离效果最佳。

层析的结果如下：①纯水在45 min时，产物点不明显，反应几乎没有发生；在90 min时，有清晰的产物点，但是相对于未反应的原料面积较小。②1∶1乙醇溶液在45 min时，有清晰的产物点，但是相对于未反应的原料面积较小；在90 min时，产物点明显，且和原料苯甲醛点大小相近。

通过讨论分析后得出：反应在水相中进行的速率极为缓慢，反应3 h才出现产物，在1∶1乙醇作为溶剂中反应速率相对较快，但3 h反应仍未完全。因此，继续对两个反应体系进行超声反应30 min，而后在60 ℃条件下超声反应60 min。

在反应45 min和90 min时分别对两个反应体系进行薄层层析，结果如下：①纯水在45 min时，有清晰的产物点，但是相对于未反应的原料面积较小；在90 min时，产物点明显，且和原料苯甲醛点大小相近。②1∶1乙醇在45 min时，产物有点明显，且和原料苯甲醛点大小相近；在90 min时，原料点几乎消失，反应基本结束。

由结果可知：在纯水溶剂中，反应进行4.5 h(其中包含在60 ℃条件下加热反应1 h)后仍有较多苯甲醛残余，这一点可以通过在圆底烧瓶底部有明显的苯甲醛固体参与可以观察到来验证。在1∶1乙醇溶剂中，反应在加热之后速度明显加快，在4.5 h(含60 ℃加热1 h)后基本反应完全。

将1∶1乙醇溶剂反应体系在空气冷凝的条件下加热蒸出其中的乙醇溶剂，此过程进行约10 min。由于蒸出溶剂后得到的产品呈黏液状，且大部分粘在圆底烧瓶内部，无法取出，对残留的黏液进行重结晶，最终未得到固体产物。

4 结论

根据两组实验结果对比：在常温条件下超声反应约4 h，60 ℃超声反应约1 h后，以水为溶剂的反应体系有大量苯甲醛残余；而以1∶1乙醇和水为溶剂的反应体系则无明显苯甲醛剩余，且两个反应体系均无沉淀产生。本实验的薄层层析所用展开液使用10∶1乙酸乙酯-正己烷展开液效果最佳。根据薄层层析的样品点的分布，两个体系都有产物生成，其中水相产物点不明显，而1∶1乙醇和水溶液体系产物点则十分清晰。

综上所述，以苯甲醛作为反应原料反应速率较低，且可能有副产物生成而导致产率降低。此外，根据对不同溶剂对于此反应的影响得出以下结论：以水为溶剂的反应体系相较于1∶1乙醇反应体系反应更困难。