52例鼻腔鼻窦恶性黑色素瘤预后及其影响因素

秦勤，贺新娣，王英

(郑州大学第一附属医院 耳鼻咽喉科，河南 郑州 450052)

鼻腔鼻窦恶性黑色素瘤(malignant melanoma of the nasal cavity and paranasal sinuses，SNMM)占所有黑色素瘤的比例不到1%，在所有鼻窦恶性肿瘤中占4%～8%[1]。肿瘤大多数位于鼻外侧壁，部分位于中鼻甲和下鼻甲。在鼻旁窦中，最常见的部位是上颌窦，其后分别是筛窦、额窦和蝶窦。早期症状主要包括鼻塞、面部疼痛、流涕和鼻出血，晚期可能会出现复视和眼球突出等症状[2]。恶性黑色素瘤恶性程度高，早期易发生淋巴和血性转移，已发生转移的恶性黑色素瘤患者中5年生存率不足21.1%[3]。由于早期生长隐匿，临床症状缺乏特异性，SNMM的早期诊断比较困难，预后极差。为提高对该病的了解，现对52例SNMM患者的临床资料进行回顾性分析，探讨患者的生存情况及影响预后的因素。

1 资料与方法

1.1 临床资料收集2011年10月至2019年10月就诊于郑州大学第一附属医院的52例SNMM患者，所有患者病历资料完整且术后经组织病理学和免疫组织化学确诊。其中男28例，女24例，男女比例为1.17∶1，年龄为6～82岁，中位年龄61岁。按照Thompson分期标准[4]进行分期：Ⅰ/Ⅱ期共32例、Ⅲ/Ⅳ期20例。首发症状至就诊时间14 d～32个月，至确诊时间1～34个月；主诉症状包括鼻塞32例，头痛7例，鼻出血21例，涕中带血15例，复视及视力下降3例，面部麻木2例，外鼻畸形1例；肿瘤原发部位：鼻腔26例，侵犯鼻窦16例，侵犯颅底及眼眶10例。入院患者体力状况评分Karnofsky(KPS评分)<80分为19例，≥80分为33例。

1.2 临床诊断52例患者术前均完善计算机断层扫描(computed tomography，CT)和/或磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)等影像学检查，鼻内镜检查，7例患者行正电子发射计算机断层显像检查进行全身评估。CT检查表现为鼻腔鼻窦内密度欠均匀、形态不规则的软组织占位，MRI检查T1WI呈等信号不均匀强化，T2WI 呈不均匀等或低信号。内镜下SNMM呈黑色或紫褐色息肉状、鱼肉状新生物或质脆肿物，触之易出血，少数肿瘤为无色素型。50例患者术后免疫组织化学提示S-100和HMB45均呈阳性，24例患者抗波形丝蛋白呈阳性。其中S-100最具敏感性，HMB45最具特异性，可用于SNMM的明确诊断。

1.3 治疗方法本研究中14例患者单纯接受手术治疗，38例患者接受手术和辅助治疗。26例行内镜下鼻腔鼻窦肿瘤根治手术，13例接受开放性手术，10例接受上颌窦根治术径路鼻腔鼻窦恶性肿瘤切除术，3例接受鼻内镜下肿瘤切除术联合鼻侧切手术联合治疗。术后辅助治疗包括放疗、化疗、靶向治疗。21例患者术后3周均接受适形调强放疗，肿瘤辅助外照射平均剂量为60 Gy；13例接受化疗，化疗药物主要包括达卡巴嗪、卡莫司汀、长春新碱等联合治疗；9例接受靶向治疗，主要包括用PD-1单克隆抗体、维罗非尼、伊马替尼等药物。

1.4 随访随访至2020年10月截止，采用门诊定期复查和电话等方法进行随访。总生存期(overall survival，OS)指从确诊之日至死亡的时间(失访患者为最后1次随访时间；研究结束时仍然存活患者，为随访结束日)。

1.5 统计学方法采用SPSS 22.0统计软件，计数资料以率(%)表示，采用Reverse Kaplan-Meier法计算中位随访时间；单因素生存分析运用Kaplan-Meier法分析并进行Log-rank检验；采用Cox回归模型对预后进行多因素分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生存状况从确诊之日开始随访，至2020年10月截止，中位随访时间34.5个月，生存时间5～96个月。52例患者除失访5例外，余47例患者均随访满5 a 时，9例存活，38例死亡，5年生存率为23.1%，中位生存期为29.3个月。死亡原因为局部复发和远处转移。33例死于远处转移，其中15例死于肺或肝转移，13例死于脑转移，5例死于骨转移。

2.2 单因素分析SNMM患者的单因素临床分析结果显示，年龄、首发症状至确诊时间、肿瘤部位、临床分期、肿瘤表面坏死或溃疡、Ki-67表达水平和辅助治疗与SNMM的生存时间相关(P<0.05)。见表1。SNMM患者单因素累积生存曲线，见图1-7。年龄≥60岁、首发症状至确诊时间≥3个月、原发于鼻窦或肿瘤范围侵犯眼眶及颅底、临床分期高、Ki-67表达水平≥30%及单纯手术治疗的患者5年存活率低，预后差。

表1 影响52例SNMM患者生存率的单因素分析(%)

图1 不同年龄的生存曲线

图2 首发症状至确诊时间生存曲线

图3 发病部位生存曲线

图4 肿瘤表面有无坏死或溃疡生存曲线

图5 不同临床分期的生存曲线

图6 Ki-67表达水平的生存曲线

图7 不同治疗方案的生存曲线

2.3 多因素分析将年龄、首发症状至确诊时间、肿瘤部位、临床分期、Ki-67表达水平应用Cox回归分析，纳入多因素分析，结果影响患者生存率的多因素分析显示临床分期、Ki-67表达水平、辅助治疗是影响鼻腔鼻窦鳞癌患者5年生存率的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 影响SNMM患者5年生存率的多因素分析

3 讨论

SNMM侵袭性强且罕见，具有潜在的高转移性，近年来发病率似乎正在增加，尤其是在鼻窦部位，因其发病隐匿，早期症状缺乏特异性，又靠近颅底及眼眶等重要结构，预后很差[5]。一份基于SNMM的人口调查报告显示，SNMM的5年生存率只有21.7%，平均生存期为(38.4±1.7)个月[6]。

本研究结果显示，SNMM的5年生存率为23.1%，患者年龄为6～82岁，中位年龄为61岁。单因素分析结果显示，年龄>60岁患者预后较差，高龄患者的死亡风险更高。与之前研究结果高龄是影响SNMM患者预后的独立危险因素相一致[1,7]。有研究认为远处转移、原发肿瘤部位和年龄增长是OS和疾病特意性生存期的阴性预测因子[8]。SNMM就诊原因中鼻塞和鼻出血是最常见的主诉，晚期患者可能有复视和视力下降等症状。本研究显示，患者首发症状至确诊的时间最短为1个月，最长可达34个月。症状早期容易忽视，严重时肿瘤大多已经发生淋巴结转移或者远处转移，预后极差。首发症状至确诊时间<3个月的患者中位生存期明显高于首发症状至确诊时间>3个月的患者。Thompson等[4]研究证实以鼻衄为首发症状的患者预后要优于以鼻塞为首发症状的预后，证明鼻衄患者早期诊断得益于症状出现较早(平均4个月)。这提示早发现、早诊断、早治疗是提高生存率的关键。Khan等[9]曾提到，SNMM患者的预后取决于解剖部位，鼻窦受累与鼻腔受累患者相比，预后较差，多组鼻窦同时受累的SNMM患者的预后最差。本研究结果也证明，原发于鼻窦的SNMM及侵犯颅底或眼眶等重要结构的患者生存时间短于原发于鼻腔的黑色素瘤患者。近年来大量研究表明肿瘤分期与恶性黑色素瘤的生存预后具有显著的相关性，并可作为恶性黑色素瘤的独立预后危险因素之一，肿瘤分期越晚提示预后越差[1,10-12]。本研究中Ⅲ/Ⅳ期患者存活率较Ⅰ/Ⅱ期患者低，与以往研究结果一致。另外还发现肿瘤表面有坏死或溃疡的患者预后要较无坏死或溃疡的患者差，但研究主要集中在皮肤恶性黑色素瘤中，在SNMM方面少有研究。

KPS功能状态评分越高，健康状况越好，越能忍受治疗给身体带来的副作用，接受彻底治疗可能性越大。本研究结果显示，治疗前KPS评分与预后无明显意义。考虑其原因是病例数量较少和存在失访患者，但是KPS评分<80分的患者5年生存率要低于KPS评分≥80分的患者，具有一定提示意义。另有研究发现，患者术前KPS评分直接影响恶性黑色素瘤脑转移患者的生存时间，术前KPS评分低的患者，预后较差[13]。

Ki-67作为现阶段最被认可的肿瘤细胞增殖标志物，反映细胞的增殖状态，Ki-67阳性率越高细胞增殖越活跃[3]。细胞增殖抗原Ki-67广泛应用于癌组织病理学，为肿瘤预后提供了参考意义[14]。但在SNMM方面尚未有人研究，本研究病例术后免疫组化结果Ki-67表达水平的算数平均数为31.32%，中位数为30%，所以选择Ki-67表达水平30%作为影响预后的临界点。对于术后病理Ki-67表达水平≥30%患者，预后差，应定期复查，尽可能提高患者生存质量，改善预后。

当前的治疗选择包括根治性手术切除及辅助治疗。要达到SNMM有效治疗，首先需要完全切除肿瘤并且切缘阴性，未经手术的患者因无法实现局部控制并且会增加远处转移的风险，导致总体存活率显著下降。手术主要分为鼻内镜手术和开放性手术，根据肿瘤的大小、位置和患者的自身情况而决定。Yin等[15]认为鼻内窥镜手术具有手术时间短、并发症少、美观等优点，可作为治疗鼻腔及鼻窦黏膜黑色素瘤的首选手术方法。但即使手术，仍有50%以上的患者会发生远处转移。为减少远处转移，提高治疗效果，术后辅助治疗在SNMM的治疗中具有不可替代的地位[16]。本研究中辅助治疗是影响SNMM预后的独立因子，但也有研究显示术后辅助治疗并不影响该病的远期生存率[6,16]。目前SNMM的术后辅助治疗主要包括放疗、化疗、靶向治疗及免疫治疗，郑州大学第一附属医院SNMM患者术后辅助治疗以放疗为主，近年来有部分患者接受靶向治疗。SNMM是一种高度侵袭性的免疫原性肿瘤，具有调节免疫系统来发挥自身优势的能力，患者表现出许多细胞免疫缺陷和细胞因子异常，所有这些导致宿主抗肿瘤免疫反应受到抑制。免疫靶向治疗是目前SNMM重要的治疗策略之一[17]，其中包括阻断程序性死亡受体1/程序性死亡配体1通路[18-19]，检测B-Raf基因突变状态阻断有丝分裂原蛋白活化激酶信号通路[20]和使用酪氨酸激酶抑制剂治疗c-Kit基因突变肿瘤等方法[21-22]。因此，治疗黑色素瘤，仍以手术为主，术后进行放疗、化疗、免疫及靶向治疗等辅助治疗是提高患者生存率的关键。

综上所述，本研究分析了SNMM的生存及预后情况，认为SNMM作为黑色素瘤的一类特殊人群，预后极差，虽然积极的手术干预及全身辅助治疗可改善患者预后，但仍需争取早期诊断和规范治疗。此外，靶向治疗很有可能成为SNMM新的希望。