神经内镜经双鼻孔入路切除侵袭性垂体腺瘤的临床疗效分析

李兴辉，谭全福，朱辰路，张建军，石钢，张强

垂体腺瘤是颅内常见的良性肿瘤，属于神经内分泌肿瘤，约占颅内肿瘤的10%～25%。尽管垂体腺瘤在组织病理学属于良性肿瘤，但一些垂体腺瘤会侵袭海绵窦、蝶窦、骨质等周围结构，因此被称为侵袭性垂体腺瘤[1-2]。经鼻蝶窦入路神经内镜下切除垂体腺瘤手术具有效果好、损伤小及术后恢复快、并发症少等优点，得到了临床广泛应用。但目前大多手术采用单鼻孔经蝶入路切除垂体腺瘤，因单鼻孔空间小，术者操作时受限，尤其在侵袭性垂体腺瘤手术中更明显[3]。宁夏医科大学总医院神经外科于2016年5月—2018年5月应用神经内镜经双鼻孔入路手术治疗侵袭性垂体腺瘤患者38例，取得了满意效果。本研究对38例患者的临床资料进行回顾性分析，探讨该手术方法的临床疗效及安全性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组患者中男19例，女19例；年龄25～74岁，平均年龄50.5岁；病程7 d～10年。首发症状为头痛者14例，视力下降、视野缺损者27例，泌乳、月经紊乱、闭经者2例，肢端肥大者9例；无症状(体检时发现)者3例。

1.2 方法

1.2.1 影像学检查 所有患者术前均行垂体增强MRI扫描及副鼻窦三维重建CT检查，了解垂体腺瘤大小、形状、蝶窦气化程度、分隔情况；肿瘤最大径2.8～4.5 cm，平均3.2 cm。以Knosp分级法划分海绵窦受肿瘤侵犯程度，其中Knosp Ⅲ级者28例、Knosp Ⅳ级者10例(图1A、B)。

1.2.2 内分泌学评估 术前均行血甲状腺激素(T3、T4、TSH)、黄体生成素、卵泡刺激素、皮质醇、催乳素、生长激素、睾酮水平检查。根据患者的临床表现、激素水平、术后病理、免疫组化指标检查，其中无功能性腺瘤27例(血激素水平均在正常范围)；生长激素腺瘤9例，催乳素腺瘤2例(均为中年女性，因口服溴隐亭治疗不良反应较重自行停药，经患者要求行手术治疗)。

1.2.3 手术方法 患者全麻后仰卧位，碘伏纱条消毒双侧鼻腔。用0.01%去甲肾上腺素盐水棉条填塞鼻腔3～5 min，收缩鼻腔粘膜，减少粘膜渗血。其中20例患者应用神经导航系统，使用德国Storz内镜、光纤及影像系统。在内镜引导下从右侧鼻腔进入，沿中鼻甲与鼻中隔间入路，扩张手术腔道；在蝶窦隐窝内找到蝶窦开口，单极电刀从右侧鼻中隔粘膜上分离并留置粘膜瓣；再从左侧鼻腔进入，切开鼻粘膜，显露左侧蝶窦开口、蝶窦前壁。采用双鼻孔入路，操作器械从右侧鼻腔进入；分离粘膜后可见梨状骨，磨钻磨除部分梨状骨，扩大蝶窦前壁至直径1.5 cm，进入蝶窦腔并磨除窦间隔，完整显露鞍底；显露两侧颈内动脉隆起和鞍结节等结构，磨钻磨开鞍底约1.5 cm×1.5 cm，电灼并用尖刀“十”字形切开硬脑膜；用取瘤钳、刮匙、环形刮圈和吸引器分块切除肿瘤，刮圈沿鞍内后方-两侧-前上方顺序依次刮除肿瘤。内镜直视下充分止血，术区填充流体明胶充分止血，也可适当填充明胶海绵或纤丝，直径2 cm×3 cm人工硬膜重建鞍底。恢复鼻中隔位置，双侧鼻腔各用一根膨胀海绵填塞。对术中出现脑脊液漏的患者，可用自体脂肪、流体明胶、人工硬膜、鼻腔粘膜瓣覆盖行鞍底重建(图2)。

1.2.4 术后随访及肿瘤切除程度、复发评判 患者术后3个月～1年门诊随访，复查血激素水平和垂体MRI增强扫描，并与术前检查结果对比，评判肿瘤切除程度及肿瘤复发。(1)肿瘤切除程度，肿瘤全切除：未见肿瘤残留；次全切除：肿瘤残留体积≤20%；部分切除：肿瘤残留体积21%～80%。(2)肿瘤复发，手术3个月后多次血浆激素检测平均水平高于术后3个月内的激素平均水平；术前症状再现或加重；多次垂体MRI增强扫描复查显示残留肿瘤体积增大或肿瘤再现(排除填充物和血块吸收不全)。

A、B:术前垂体MRI增强扫描示垂体瘤侵及海绵窦(Knosp Ⅳ级)； C、D:术后3个月垂体MRI增强扫描示右侧海绵窦少量肿瘤残留； E、F:术后1年垂体MRI增强扫描示残余肿瘤消失

A：显露蝶窦开口； B：从蝶窦开口用单极电刀弧形切开鼻粘膜，黏膜瓣翻向咽腔； C、D：磨钻磨开鞍底约1.5 cm×1.5 cm骨窗，电灼并用尖刀“十”字形切开硬脑膜； E：肿瘤切除后塌陷的完整鞍膈； F、G：用流体明胶、人工硬膜重建鞍底； H：将鼻腔预留的带蒂黏膜瓣翻转覆盖鞍底

2 结 果

2.1 手术效果 术后3个月～1年垂体MRI增强扫描复查示，肿瘤全切除者18例(47.4%)，次全切除者12例(31.6%)，部分切除者8例(21.0%)(图1C-F)。术后视力、视野改善者22例(81.5%，22/27例)，头痛缓解者11例(78.6%，11/14例)，血激素水平缓解者9例(81.8%，9/11例)。

2.2 术后并发症 术后出现尿崩症患者17例(44.7%)，其中17例患者为一过性，给予肌肉注射或口服醋酸去氨加压素后缓解；术后随访2个月，尿崩症均痊愈。1例患者出现脑脊液漏(2.6%)，经卧床和腰大池引流后痊愈，无再次行手术修补者。1例患者出现颅内感染(2.6%)，经抗感染对症治疗痊愈出院。无发生颈内动脉破裂者，无死亡病例。

2.3 随访结果 术后3个月～1年门诊随访，复查MRI显示2例垂体腺瘤部分切除患者(5.3%)出现肿瘤复发，其余患者未见肿瘤复发。29例垂体腺瘤未全切除患者中，10例患者行放射治疗后肿瘤体积均明显缩小；19例患者因残余肿瘤较小或无明显临床症状未行放射治疗，予以动态观察，复查未见肿瘤增大，部分患者瘤体缩小。对于术后血激素水平未降至正常的功能性腺瘤患者，予以溴隐亭或生长抑素类似物联合放射治疗。

2.3 功能性腺瘤患者手术前后激素水平对比 见图3、4。与术前相比，9例生长激素垂体腺瘤患者中，术后第1 d生长激素水平明显降低者5例、无明显变化3例、升高1例，术后3个月生长激素水平明显降低者8例、无明显变化1例。2例泌乳素垂体腺瘤患者术后第1 d和3个月的泌乳素水平均比术前明显降低。

图3 生长激素腺瘤患者术前与术后第1 d、3个月血生长激素水平

图4 泌乳素腺瘤患者术前与术后第1 d、3个月血泌乳素水平

3 讨 论

侵袭性垂体腺瘤的生物学特性虽然属于良性，但是随着肿瘤体积的增大，侵袭性也在增加，手术全切除的难度也相应增加，不易全切，患者术后复发率高[4]。既往采用开颅手术或显微镜下手术切除，手术效果并不理想。随着神经内镜技术的不断完善，神经内镜经蝶入路手术方式更加细化，手术使用范围不断扩宽，经鼻蝶入路方式现已成为垂体腺瘤切除的首选方式，取得良好的效果。因此，神经内镜开始被用于侵袭性垂体腺瘤手术治疗，并被国内外神经外科医师关注。

显微镜与神经内镜经鼻切除垂体腺瘤均可获得满意的效果，但内镜相对于显微镜有诸多优势，内镜更能提供一个全景的视野，减少术中死角，更清晰地识别鞍底及其周围的组织[5]。内镜的深处照明更好，并且可以自由调整角度和深度，给术者提供宽广的视野，能更近距离地观察鞍内、鞍旁及鞍上的结构，更容易辨认视神经管、颈内动脉等结构，明确区分肿瘤及正常的垂体；尤其对于侵袭性垂体腺瘤，更能显示内镜的优势，切除部分肿瘤后，将内镜伸入瘤腔，切除残余肿瘤，更便于观察瘤腔内结构。尤其是巨大垂体腺瘤、Knosp Ⅲ-Ⅳ级的垂体腺瘤，与颈内动脉关系密切，甚至包绕颈内动脉生长，内镜可在直视下用刮圈围绕颈内动脉轻柔操作，更有利于降低颈内动脉破裂的风险[6]。神经内镜可以在直视下辨别肿瘤组织与正常垂体，最大程度上减少手术操作过程中的盲目性；并且清晰的术野明显降低了术中操作对正常垂体的损伤，大大提高了手术的安全性、可靠性，从而降低手术过程中的风险[7-8]。神经内镜能为术者提供更宽广、清晰的手术视野，有利于分辨肿瘤与周围神经、血管组织的关系，从而提高肿瘤的全切率，有效缓解患者的临床症状，避免手术过程中不必要的损伤，同时降低术后并发症发生的风险[9]。

本研究采用双鼻孔技术明显改善以往单鼻孔入路手术操作的限制，避免了多个手术器械在狭小的鼻腔中的相互干扰，增加了手术操作的灵活度和术者操作空间[10-11]。采用“两人三手”或“两人四手”操作，术者左手持吸引器，右手持显微器械，明显提高手术操作的流畅度，缩短手术时间。术中助手负责冲洗镜头，用生理盐水对内镜镜头冲洗，冲洗时“即冲即停”，使内镜处于清晰的视野中。本组患者术中均采用20 mL注射器连接自制的长约7 cm输液器软管，输液器远端剪成斜面，这样有利于冲洗内镜镜头。对于冲洗时所残留的生理盐水，常规放置吸痰管(连接手术室的吸引器)代替吸引器，通过左侧鼻腔将吸痰管远端放置术区进行持续吸引，这样可保持术区清晰，降低操作失误率；同时又避免了吸引器反复进入鼻腔抽吸，降低损伤，提高手术效率。有学者报道[12]，双鼻孔入路也存在一些缺点，如术后存在通气障碍、嗅觉丧失的风险。引起嗅觉减退或丧失的原因可能与高浓度消毒液或术中大范围烧灼鼻粘膜有关。为降低该风险的发生，本研究手术过程中尽量减小鼻腔损伤，保留鼻腔粘膜瓣膜的完整性，同时鼻腔消毒时，将碘伏稀释后消毒双侧鼻腔。术后随访，本组38例患者均未出现通气障碍、嗅觉丧失。因此经鼻手术时最大程度保护鼻腔完整性，可降低减少术后并发症的风险。

内镜手术借助神经导航在复杂蝶窦、侵袭性垂体腺瘤及巨大腺瘤的手术中，能可靠辨认鞍底结构，尤其是骨性结构，精确定位，准确入路，降低并发症的发生率，提高手术的安全性，更大范围地切除肿瘤，提高肿瘤的全切率。尤其是对于甲介型蝶窦气化不良者、蝶窦分割较多及经鼻蝶窦入路复发的肿瘤，因解剖结构不清晰，容易出现定位偏差，术中容易损伤颈内动脉、垂体柄、视神经等重要结构；而术中结合导航系统可弥补内镜手术的弊端。本组患者中有20例患者采用神经导航，均未出现颈内动脉、周围神经损伤等并发症[13-14]。故借助神经导航辅助内镜切除侵袭性垂体腺瘤对于术者，尤其是经验少的术者手术操作有很大的帮助，可降低术中组织损伤发生的风险，并有一定的指导作用。

在垂体腺瘤中使用组织学假包膜作为手术包膜，切除垂体微腺瘤和小腺瘤假包膜，已被证明可以提高肿瘤切除率和降低肿瘤复发率。然而，假包膜切除术在大腺瘤或侵袭性垂体腺瘤中的应用方面研究报道较少；对于较大的大腺瘤，因肿瘤的侵袭破坏作用，假包膜不完整，假包膜切除术在技术上具有挑战性。因此许多神经外科医生在内窥镜或显微镜的帮助下，采用传统的肿瘤分块切除方法。Taylor等[15]研究表明，在大腺瘤中，垂体腺瘤后缘与正常垂体之间存在假包膜，无论是内窥镜还是显微镜下术者都应考虑切除大腺瘤后缘的假包膜，可显著降低术后残余肿瘤的复发率，而不会增加术中脑脊液渗漏或术后内分泌功能障碍的风险。本研究患者均为Knosp Ⅲ-Ⅳ级垂体腺瘤，假包膜不完整，完整切除困难；结合Taylor等研究结果表明，术中应重视、仔细寻找腺瘤后缘的假包膜，尽量切除术中发现的假包膜，减少术后残留肿瘤的复发。如在切除肿瘤过程中发现肿瘤质地较韧，强行切除可能会造成大出血或周围神经损伤，为提高患者术后生存质量，可行肿瘤部分切除。大量研究表明，侵袭性垂体腺瘤具有高增殖性，生长迅速，手术全切率低，术后复发率高[16]；故对于术中行垂体腺瘤部分切除的患者，应在术后行放疗(和)或药物治疗。有研究表明，放疗适用于无功能性腺瘤或对药物无反应的功能性腺瘤，可延长患者术后无复发生存时间[17]。部分学者主张对残留的无功能腺瘤早期行放疗，但放疗后出现新发垂体功能低下的风险较高，有个别病例可能会出现视神经损伤(大多在5～10年后出现)[18-19]。故对术后辅助放疗的适应证也要谨慎把握。本研究患者中有10例患者因残余肿瘤过多，但考虑二次手术损伤较大，均在术后早期行放疗，随访发现10例患者均出现肿瘤病灶缩小，未见复发及相关并发症，也未出现垂体功能低下的表现。表明术后辅助放疗可减少或延缓肿瘤复发，延长无复发生存时间。但本研究随访时间较短，术后早期行放疗的效果还需继续随访观察确定。对于术后辅助放疗后的患者，应定期复查垂体MRI增强扫描及相关血激素水平，以及时发现垂体功能低下，并及时补充激素替代治疗。

对于体检时发现的无症状鞍区占位患者，除眼部疾病外，若出现明显视力下降要定期复查头颅MRI。术前视力丧失及视神经或视交叉长时间受压较重的患者，大多术后随访发现视力无明显改善；故对明显视力下降、MRI显示鞍区占位明显挤压视神经或视交叉的患者，应早期手术治疗，以免视力丧失后再行手术治疗，术后视力障碍也难以明显改善。

随着微创技术的日益成熟，神经内镜经双鼻孔入路切除侵袭性垂体腺瘤成为了一种创伤更小、安全性更高、疗效更显著的治疗方法；并且双鼻孔入路提高了术者操作的便利性、器械的可操作性和广阔的视野，在切除向鞍旁、鞍上扩张的大型肿瘤和需要扩大手术入路的肿瘤上更具有优势[20-21]。当然，神经内镜手术对术者要求的较高，需要术者熟练掌握内镜的操作技巧；但只要通过系统的训练及不断总结手术经验，便可灵活地使用内镜。此治疗方法现已越来越受到术者的青睐，值得在临床推广。因本研究的样本例数较少，其结果可能存在一定程度上的偏倚；在今后的研究中，需增加样本数量，并进行更长时间的术后随访，进一步证实经双鼻孔入路内镜手术切除侵袭性垂体腺瘤的效果及安全性。