肝硬化患者并发门静脉血栓的危险因素分析

周庆南，张 国，农 兵，郭先文

门静脉主干和(或)门静脉左右分支形成血栓，伴或不伴肠系膜上下静脉和脾静脉血栓形成称为门静脉血栓(portal vein thrombosis，PVT)，是肝硬化自然病程中一种常见的并发症。PVT不仅会增加门静脉阻力，增加静脉曲张出血的风险，还会减少门静脉至肝的血流，加重肝脏功能损害，危及肝硬化患者的生命[1]。目前，肝硬化患者并发PVT的具体发病机制尚未完全阐述清楚，其发生的影响因素值得研究。本研究将分析肝硬化并发PVT患者的临床特征，探讨促进PVT形成的危险因素，为PVT的早期诊断和治疗提供临床依据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2018-01～2020-12广西壮族自治区人民医院消化内科收治的170例肝硬化患者的临床病历资料，其中34例合并PVT为PVT组，另136例未合并PVT为对照组。纳入标准：(1)根据病史、体征、实验室及影像学检查确诊肝硬化，诊断标准参考《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[2]、《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[3]和《酒精性肝病诊疗指南(2010年修订版)》[4]；(2)符合PVT诊断标准[5]：彩色多普勒超声、CT增强或磁共振成像检查在门静脉主干及分支内发现实质性回声，血流信号减少或消失，血流变细；(3)临床资料完整。排除标准:(1)肝硬化合并其他系统重大疾病如淋巴瘤、系统性红斑狼疮等；(2)并发肝癌或其他恶性肿瘤；(3)肝移植、布加综合征、其他非肝脏疾病引起的PVT；(4)近期服用抗凝或抗血小板药物。本研究获医院伦理审查委员会批准。

1.2分析方法 通过医院病历系统回顾性收集研究对象的病史、入院时实验室指标及辅助检查结果。记录并分析患者的性别、年龄、血小板(platelet，PLT)、血红蛋白(hemoglobin，HB)、纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、白蛋白(albumin，ALB)、门静脉主干宽度(采自影像报告)、治疗方法(口服心得安、内镜下治疗、脾切除术)、自发性腹膜炎、Child-Pugh评分等指标。血生化指标采用西门子公司生产的ADVIA2120全自动生化分析仪进行检测，凝血功能指标采用日本Sysmex公司生产的CA6000全自动凝血分析仪进行检测。Child-Pugh评分标准[6]：包括肝性脑病分级、腹水发生情况、总胆红素水平、ALB水平及PT延长情况，总分≤6分为A级，7～9分为B级，≥10分为C级。见表1。

表1 肝硬化患者Child-Pugh评分标准

2 结果

2.1两组一般资料比较 PVT组的门静脉主干宽度、PT，以及脾切除术、自发性腹膜炎、Child-Pugh评分为C级的人数比例大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组在性别、年龄、ALB、PLT、APTT、FIB、口服心得安、内镜下治疗方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组一般资料比较

2.2影响肝硬化合并PVT发生的多因素logistic回归分析结果 将表2中有统计学意义的指标(门静脉主干宽度、PT、脾切除术、自发性腹膜炎、Child-Pugh评分)作为自变量，其中分类变量“脾切除术”和“自发性腹膜炎”以“有”赋值为1，“无”赋值为0；Child-Pugh评分以“A级”赋值为1，“B级”赋值为2，“C级”赋值为3。以PVT为因变量(有=1，无=0)。多因素logistic回归分析结果显示，PT延长和合并自发性腹膜炎是肝硬化并发PVT的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 影响肝硬化合并PVT发生的多因素logistic回归分析结果

3 讨论

3.1PVT是指门静脉主干及其主要分支内血栓的形成，其可以导致门静脉及其分支血流完全中断，进而引发肝功能失代偿、静脉曲张破裂出血和肠梗死。PVT是肝硬化病程中的一种常见的并发症，有研究[7,8]发现肝硬化患者发生PVT的风险较一般人群增加了7倍以上，PVT患病率随肝功能衰竭严重程度的增加而增加。与上述研究结果相似，PVT的发生率随着肝功能Child-Pugh评分的增加而增加。

3.2目前PVT在肝硬化患者中已有较多研究，但是关于PVT的发病机制尚未明确，导致其预防和治疗的诸多问题仍然存在争议。静脉血流瘀滞、高凝状态和血管内皮功能障碍是导致血栓栓塞事件的3个已知的病理生理因素，PVT的发生亦是如此。本研究结果显示，PT延长和合并自发性腹膜炎是肝硬化患者发生PVT的危险因素。

3.3肝脏内结构紊乱所导致的门脉血流瘀滞被认为是PVT发生的最主要原因。肝硬化发生时肝内弥漫性纤维化、假小叶形成，肝窦毛细血管化，将导致肝内血管阻力增加，门脉压力升高，门脉直径增宽，门脉血流流速下降。本研究结果显示，与对照组相比，PVT组的门脉直径增宽。有研究[9,10]发现门静脉血流流速低于15 cm/s是PVT的危险因素。非选择性的β受体阻滞剂普萘洛尔可以通过收缩内脏血管、降低门静脉血流流速起到预防肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血的作用。有研究[11,12]认为非选择性的β受体阻滞剂的使用可增加PVT发生的风险，但本研究结果显示口服普萘洛尔(心得安)与PVT发生的关联性不显著，这可能是因为随着肝硬化严重程度的加重，门脉压力进一步增加，普萘洛尔需求量增加。

3.4本研究结果显示，PT延长是PVT发生的独立危险因素。传统观念认为肝硬化患者PT延长、PLT计数降低，其血液系统处于一种低凝状态。有研究[13～16]认为肝硬化患者体内促凝机制和抗凝机制重新平衡，甚至可能处于高凝状态，只是目前的常规实验室检查不能识别。Tripodi等[17]发现尽管肝硬化患者PT延长，但肝硬化患者体内凝血酶和Ⅷ因子的合成增加，同时蛋白C(凝血因子Ⅴa和Ⅷa抑制因子)合成减少。肝硬化患者促凝血因子血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)合成增多[18]。另外有研究[19～21]表明，肝硬化患者存在不同的血栓性遗传缺陷，G20210A凝血酶原基因变异是其中最常见的，其可增加PVT发生风险。此外，本研究还发现合并自发性腹膜炎是PVT发生的独立危险因素，这可能与门脉血流内脂多糖增高导致内皮细胞释放Ⅷ因子增加有关，导致血液处于高凝状态[22]。然而，目前有关肝硬化患者体内的凝血功能状态的研究仍较少，且研究结果存在争议，因此还需要进行更多大样本的前瞻性研究。

综上所述，PVT是肝硬化的常见并发症，PT延长和合并自发性腹膜炎是导致肝硬化患者并发PVT的独立危险因素。但本研究为回顾性研究，且样本量较小，研究结论尚需进一步通过大样本、多中心的前瞻性研究加以验证。