危险分层对肺栓塞管理策略的指导价值

李德志，朱 玲

急性肺栓塞(acute pulmonary embolism,APE)是临床工作中常见的急危重症，不仅病死率、漏诊率和误诊率高，发病率也呈现逐年上升的趋势，对患者和社会的危害较大。因此，科学、规范地诊治和管理APE非常重要，可以显著改善患者的预后。本文结合我国2018年版《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》[1]、2019年欧洲《急性肺栓塞诊断和管理指南》[2]和相关研究进展，重点介绍危险分层和预后评估在APE临床决策中的作用。APE的初始危险分层是根据血流动力学不稳定的临床症状和体征进行的，这是预测APE预后的最有力指标。然而，绝大多数患者的血流动力学是稳定的(血压正常)，临床表现多种多样，构成了一个异质性群体。所以，需要对这些患者进一步细化危险分层，这就涉及两方面的预后评估系统：(1)APE严重程度的临床、影像学和实验室指标，主要与右心室功能障碍(right ventricular dysfunction,RVD)有关；(2)存在合并症和任何其他可能影响预后的恶化情况。涉及的主要评价指标如下：

1 临床指标

急性RVD，定义为一种由右心室充盈受损和(或)右心室血流输出减少导致全身充血的快速进行性综合征，是APE结局的关键决定因素。临床表现为心动过速、呼吸困难、低氧血症、持续性低血压、晕厥和心源性休克等。上述症状和体征可以单独或联合出现，与APE的不良预后和死亡风险密切相关。因此，当APE患者出现心脏骤停、梗阻性休克、持续性低血压三种情况之一时即归为高危组，需要尽快给予系统性溶栓/手术或介入治疗。

2 右心室大小与功能影像学检查

2.1超声心动图 超声心动图可用于APE患者的危险分层和预后评估。既往研究[3]中，右心室/左心室内径比值>0.9和三尖瓣环平面收缩偏移(tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE)≤15 mm是最常被报道的与APE不良预后相关的表现，超过25%的APE患者超声心动图显示RVD。早在国家“十五”肺栓塞课题期间，我国广大肺血管病工作者就针对RVD在APE中的预后价值进行了大量研究[4,5]，结果显示超声心动图RVD是评估APE预后的关键因素。系统回顾和荟萃分析也表明，RVD与血流动力学不稳定患者的短期死亡风险升高有关。不过，RVD对APE相关死亡的总体阳性预测值较低，这与超声心动图参数难以达到统一标准化有关。虽然有些问题尚待解决，但是在临床工作中，超声心动图对右心室形态和功能的评估仍然被广泛认为是评估血压正常的APE患者预后的重要工具。除了RVD外，超声心动图还可发现卵圆孔未闭引起的右向左分流和右心血栓的存在，这两者都与APE的死亡率增加有关[6]。卵圆孔未闭也增加了APE患者因矛盾栓塞而发生缺血性卒中的风险。

2.2计算机断层肺血管造影术(computed tomography pulmonary angiography,CTPA) CTPA的四心腔层面可以检测右心室扩大(右心室舒张末期直径和右心室/左心室内径比值在横切面或四腔层面测量)作为RVD的指标。有研究[7]通过对49项荟萃分析，超过13 000例APE患者入选，CT显示右心室/左心室内径比值≥1.0全因死亡风险增加2.5倍(OR=2.5，95%CI：1.8～3.5)，APE相关死亡风险增加5倍(OR=5.0，95%CI：2.7～9.2)。CT常发现轻度的右心室扩张(右心室/左心室内径比值略高于0.9)，可能对预后影响不大。然而，随着右心室/左心室内径比值增加，提示预后不良的特异性也增加，即使在临床上被认为是“低”风险的患者也是如此[8]。因此，CTPA右心室/左心室内径比值≥1.0(而不是0.9)可能更适用于提示预后不良。除了右心室大小和右心室/左心室内径比值，CT还可提供基于心腔容积分析与下腔静脉造影剂反流等征象评估预后。

3 实验室生物标志物

3.1心肌损伤标志物 APE患者血浆肌钙蛋白浓度升高可能与预后不良和死亡风险增加相关。肌钙蛋白I或肌钙蛋白T升高定义为浓度高于正常上限，阈值取决于所使用的测定方法。就其本身而言，循环肌钙蛋白水平升高对血压正常的APE患者早期死亡率的特异性和阳性预测价值相对较低。然而,当结合临床指标和影像学表现时，这些数据可能有助于对高风险APE患者的识别，并进一步进行危险分层[5]。研究显示，高敏肌钙蛋白测定在APE中具有很高的阴性预测价值。在多中心前瞻性队列研究[9]中，入选了526例血压正常的APE患者，高敏肌钙蛋白T<14 pg/ml排除住院不良结局的阴性预测值为98%。年龄调整后的截断值(年龄<75岁的患者为≥14 pg/ml，≥75岁的患者为≥45 pg/ml)还可能进一步提高该指标的阴性预测值[10]。心型脂肪酸结合蛋白(heart-type fatty acid binding protein,H-FABP)是心肌损伤的一种早期和敏感的标志物。无论在未选择的还是血压正常的APE患者，H-FABP均提供了APE的预后信息[11]。在一项汇总1 680例APE患者的荟萃分析[12]中发现，H-FABP浓度≥6 ng/ml与不良的短期结局(OR=17.7,95%CI：6.0～51.9)和全因死亡率(OR=32.9,95%CI：8.8～123.2)相关。

3.2RVD的生物标志物 APE导致的右心室压力负荷超载与心肌牵张增加有关，导致B型利钠肽(type B natriuretic peptide,BNP)和N末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)的释放，其水平可反映RVD的严重程度和血流动力学的代偿状态。Dores等[13]学者对91例连续入院的APE患者进行回顾性分析，发现NT-proBNP对30 d全因死亡率具有极好的判断力，最佳截断值为4 740 pg/ml。荟萃分析发现[14]，在1 132例APE患者中，51%的患者入院时BNP或NT-proBNP浓度升高，这些患者的早期死亡风险为10%(95%CI：8.0～13%)，不良临床结局的风险为23%(95%CI：20%～26%)。与肌钙蛋白类似，升高的BNP或NT-proBNP浓度具有较低的特异性和阳性预测值(对早期死亡率而言)，但是具有较高的敏感性和阴性预测值，低水平BNP或NT-proBNP能够排除不利的早期临床结局。基于此，有研究报道NT-proBNP<500 pg/ml可用于界定选择家庭治疗的患者。如果强调早期预后不良的特异性，更高的临界值≥600 pg/ml可能更合适[15]。

3.3其他实验室生物学指标 乳酸是组织氧供需失衡的标志，是严重APE出现或即将出现血流动力学异常的标志。在未选择的APE和血压正常的APE患者中，升高的动脉血乳酸≥2 mmol/L可预测APE相关并发症[16]。另外，血清肌酐水平升高和肾小球滤过率降低与APE患者30 d全因死亡率有关，中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白和胱抑素C升高均提示急性肾损伤，对APE也具有预后价值[17]。血管加压素在内源性应激、低血压和低CO时释放，它的替代标记物copeptin对APE患者的危险分层有一定的意义。在一项入选268例血流动力学稳定的APE患者的临床研究[18]中发现，copeptin水平≥24 pmol/L时，预后不良事件的发生风险增加5.4倍(95%CI：1.7～17.6)。

4 综合参数和评分系统

对于血流动力学稳定的APE，单一的预后评估指标不足以确定患者的病情严重程度和相关死亡风险。因此，基于临床、影像学和实验室参数的各种组合，可建立预后评分系统，从而对APE的预后和死亡风险进行(半)定量评估。指南[1,2]也建议，对APE在血流动力学评价后，还应该进一步评估预后，并参考各评分系统的临床应用价值[19]。肺栓塞严重指数(pulmonary embolism severity index,PESI)和简化PESI(sPESI)的主要优势在于对30 d低风险死亡患者的可靠识别，PESI和sPESI可识别出低风险APE(见表1)，减少住院时间而无需额外检查。Ⅰ级或Ⅱ级的PESI风险等级表示低风险人群(sPESI为0)，30 d死亡率低于3%，其预后价值已在观察性队列研究中得到证实[20]。值得注意的是，PESI具有较高的阴性预测值，但是阳性预测值较低。这意味着在血流动力学稳定的APE人群中不能充分识别死亡高风险患者，需要密切监测。最近的一项荟萃分析包括21个队列研究，共3 295例“低风险”APE患者(PESIⅠ～Ⅱ级或sPESI为0)，结果显示其中34%的患者在超声心动图或CTPA表现RVD。因此，对于存在RVD或心脏生物标志物升高的APE患者，尽管PESI较低或sPESI为0，仍被归类为中-低危类别，可能更为合适[21]。Chen等[22]通过系统回顾和荟萃分析，评估了Bova评分(见表2)对血压正常的APE的预后评估表现。研究结果显示，与风险等级Ⅰ级和Ⅱ级相比，Ⅲ级与APE的相关短期综合不良结局(OR=5.45，95%CI：3.70～8.02)和死亡风险(OR=5.09，95%CI：3.54～7.30)显著相关。表明Bova评分能有效区分血流动力学稳定的APE患者的不同预后。也有研究[23]通过回顾性分析，针对意大利肺栓塞注册登记的APE患者，考察改良FAST评分(见表3)与其他风险分层评分的不同价值。结果显示，2019年ESC算法(7.5%)和改良FAST评分(5.3%)的中高危患者不良结局发生率最高。

表1 PESI和sPESI评分[24]

表2 Bova评分[24]

表3 FAST评分[24]

5 合并症/共病相关的风险评估

除了临床指标、影像学和实验室检查结果外，与病情加重和合并症相关的参数对APE的预后和总体死亡风险评估也是必要的。在APE事件的急性期之后，评估共病负担是预测中长期死亡率的最合适方法。有学者[25]通过回顾性研究发现，sPESI评分和查尔森共病指数(Charlson Comorbidity Index,CCI)可以作为血流动力学稳定的老年APE患者的中长期死亡率的预测指标。PESI由11个变量和5个风险等级组成，sPESI由6个变量和2个风险等级组成，涵盖了多种合并症相关因素。Hestia评分标准可以用于筛选适合家庭治疗的APE患者(见表4)。凡是APE患者伴随其中任何一种情况时，则不适合家庭治疗，需要住院诊治。另外，伴随的深静脉血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)也被确认是一种不良预后因素，是APE患者3个月内死亡风险的独立预测因素。也有荟萃分析，伴发DVT是30 d全因死亡率的预测因子(OR=1.9,95%CI：1.5～2.4)[26]。

表4 Hestia标准[24]

6 基于危险分层的APE管理策略

在血流动力学不稳定的情况下，APE的风险评估始于临床疑诊和开始诊断性检查时，在这一早期阶段，识别(疑似)高危APE患者至关重要。这就需要一个清晰的诊断流程和转诊以及血流再灌注处理。而肌钙蛋白或利钠肽等生物标志物的检测并不是决定高危APE治疗策略的必要条件。在血流动力学稳定的情况下，需要将APE患者进一步分层为中危和低危[27]，并考虑综合APE的严重程度和合并症的评估，建议结合PESI或Hestia评分系统，这对患者的早期出院与住院监测有重要指导价值。除了临床参数外，APE患者如果出现RVD和(或)心脏生物标志物水平升高，则归为中危组。建议对这些病例密切监测，以便及早发现血流动力学失代偿情况，从而进行补救性再灌注治疗。作为替代方法，应用预后评分可以半定量地评估APE的严重程度。即使是在低PESI或sPESI阴性的情况下，也应考虑通过影像学或生物标志物来评估RVD。综上所述，我们应结合临床血流动力学状态、RVD与生物标志物水平等对APE患者进行危险分层(见表5)，从而指导早期的临床治疗决策(系统性溶栓、再灌注治疗或单独抗凝等)。基于危险分层的APE管理策略见图1。

表5 肺栓塞的危险分层[1]

图1 基于危险分层的APE管理策略图[2]

7 结语

随着对APE诊断意识的提高和诊断技术的发展，APE由过去的少见病成了当今临床上的常见急危重症，然而临床表现多种多样，不具有特异性，这就需要根据危险分层尽快决定临床处理策略。首先根据临床表现识别高危患者进行紧急溶栓或局部再灌注治疗，然后根据预后评分和危险分层区分中高危、中低危以及低危APE，从而指导血流动力学稳定患者的临床决策(监测、补救性再灌注治疗、住院抗凝以及家庭治疗等)，更加精准化地管理患者，从而改善APE的预后。