麝香乌龙丸联合双醋瑞因胶囊治疗膝关节骨关节炎疗效及对IL-1β、IL-6、TNF-α的影响

葛 洪，刘 畅，李怡良，谢 飞，王志文

(华北理工大学附属医院，河北 唐山 063000)

膝骨关节炎(knee osteoarthritis，KOA)是一种以慢性退行性病理改变为特点的关节疾病，多患于中老年人群，临床表现为关节疼痛的波动、肿胀、僵硬和活动能力丧失。随着疾病的进展，KOA严重程度还会进一步增加直至导致患者致残无法行走，严重影响患者生活质量。相关研究表明，年龄增长是KOA 发病的最常见诱因，此外性别、超重、遗传、创伤等也是诱发KOA的常见因素[1]。目前西医对KOA主要采用非甾体类抗炎药(NSAIDs)、关节软骨保护药等药物治疗，主要是缓解症状，延缓病情进展，改善或维持骨关节功能来改善患者生活质量[2]，严重者进行手术治疗。随着中医药研究的逐渐深入，中医疗法在KOA治疗中的应用也越来越广泛。麝香乌龙丸由麝香、制川乌、生地龙、生全蝎等组成，以往临床研究表明其对类风湿关节炎、KOA关节疼痛、肿胀均有明显的改善作用[3-4]。双醋瑞因是一种蒽醌衍生物，是一种新型的以抑制IL-1为作用靶点的治疗KOA的药物[5]。为进一步探究麝香乌龙丸联合双醋瑞因胶囊对KOA患者的治疗效果以及对患者炎症反应的影响，本研究选取KOA患者80例进行了分组对照观察，以期为KOA患者的治疗提供指导，现报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准 西医诊断参照中华医学会骨科学分会制定的《骨关节炎诊疗指南(2018年版)》[6]。中医证候诊断参照《中药新药临床研究指导原则》[7]及《膝痹病(膝关节骨性关节炎) 诊疗方案》[8]，辨证为风寒湿痹型，主症为肌肉骨节冷痛重着，痛有定处或游走不定，关节屈伸不利，膝关节肿胀拘急，跛行甚至难以行步；次症为神疲畏寒,得热则减,遇寒则重；舌脉:舌胖质淡，苔白，脉弦紧。

1.2纳入标准 符合西医诊断标准和辨证为风寒湿痹型，KL分级Ⅰ～Ⅲ级；年龄40～70岁；病程大于1个月且未使用其他药物治疗；患者及其家属均知情且同意参与本研究，并签署知情同意书。

1.3排除标准 膝关节内有游离体或半月板损伤者；KL分级大于Ⅲ级者；合并类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎等其他关节炎者；孕妇、妊娠期或哺乳期妇女；伴心、肺、肝、肾、免疫系统等严重功能障碍者；精神疾病不能完全配合治疗者。

1.4一般资料 选取2016年3月—2018年6月在华北理工大学附属医院收治的80例KOA患者。采取随机数字表法将患者随机分为2组：对照组40例，男18例，女22例；年龄42～68(54.7±6.5)岁;病程1.0～12.3(4.71±3.03)年；KL分级Ⅰ级10例，Ⅱ级24例，Ⅲ级6例；体质指数(BMI)(25.68±2.32)kg/m2。研究组40例，男21例，女19例；年龄45～67(56.2±5.5)岁；病程1.1～12.2(4.64±2.41)年；KL分级Ⅰ级11例，Ⅱ级22例，Ⅲ级7例；BMI(26.16±2.14)kg/m2。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经华北理工大学附属医院伦理委员会批准(16037)。

1.5治疗方法 对照组给予双醋瑞因胶囊(昆明积大制药股份有限公司，国药准字J20100150)口服，50 mg/次，早、晚饭后服。治疗组在对照组治疗基础上给予麝香乌龙丸(由人工麝香、制川乌、全蝎、地龙、黑豆等组成，承德颈复康药业集团有限公司代加工，冀药制字Z20051581，100 mg/粒)口服，3 g/次，早、晚饭后服。2组均治疗12周。

1.6观察指标

1.6.1疼痛VAS评分 VAS分数为0表示无痛，分数≤5分表示轻度疼痛，分数5～6分表示中度疼痛，分数≥6分表示重度疼痛，分数为10分表示剧烈疼痛。

1.6.2WOMAC评分 该量表包括关节疼痛、僵硬程度及功能评价三个部分，具体包括5个疼痛项目、2个僵硬项目和17个涉及日常活动完成困难程度的功能项目。由主治医生指导患者进行关节功能相关项目评分：0分(无困难)，1分(轻微困难)，2分(中等难度)，3分(非常困难)，4分(极端困难)，总分96分，所得评分越低，表明膝关节功能恢复越好。

1.6.3炎性因子 分别采集对照组和研究组患者晨起空腹静脉血5 mL，置于抗凝管中，经3 500 r/min离心分离血清，并置于-20 ℃保存待测。采用酶联免疫吸附试验检测血清中白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)水平。

1.6.4临床疗效 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]，对患者膝关节疼痛、膝关节疼痛与活动的关系、日常活动能力、关节畏寒等11项指标进行评分，最高33分，分数越高显示症状越重。症状体征改善率=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。临床控制：膝关节疼痛、肿胀等症状消失，关节功能恢复正常，症状体征改善率≥90%；显效：膝关节疼痛、肿胀等基本消失，关节活动功能基本恢复正常，症状体征改善率≥70%且<90%；有效：膝关节疼痛、肿胀等症状基本有所改善，关节活动轻度受限，症状体征改善率≥30%且<70%；无效：膝关节疼痛、肿胀等症状以及关节活动均无明显改善，症状体征改善率<30%。

1.6.5安全性 治疗前后检查心率、血压、体质量、肝肾功能、血常规、尿常规等，评估与治疗药物的相关性。

2 结 果

2.12组患者治疗前后VAS评分、WOMAC评分比较 与治疗前比较，治疗后2组患者VAS评分、WOMAC评分均显著降低(P均<0.05),研究组患者VAS评分、WOMAC评分均显著低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组膝关节骨关节炎患者治疗前后VAS评分、WOMAC评分比较分)

注:①与治疗前比较,P<0.05;②与对照组比较,P<0.05。

2.22组患者治疗前后血清中IL-1β、IL-6、TNF-α水平比较 与治疗前比较，治疗后2组患者血清IL-6、IL-10、TNF-α水平均显著降低(P均<0.05)，研究组患者血清IL-6、IL-10、TNF-α水平均显著低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组膝关节骨关节炎患者治疗前后血清中IL-1β、IL-6、TNF-α水平比较

注:①与治疗前比较,P<0.05;②与对照组比较,P<0.05。

2.32组患者临床疗效比较 研究组治疗总有效率为92.5%(37/40)，对照组总有效率为85.0%(34/40)，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组膝关节骨关节炎患者治疗12周后临床疗效比较 例(%)

2.42组患者安全性比较 2组患者治疗前后血尿常规、肝肾功能等均未见明显异常。

3 讨 论

KOA是一种常见的进行性肌肉骨骼疾病，是老年人最常见的慢性关节病，主要影响髋关节、膝关节等主要负重关节。KOA病理特点主要是关节软骨和软骨下骨的结构改变，具体表现为滑膜炎、关节积液以及关节内软骨退变、变性等[9]。目前KOA具体发病机制尚不明确，但越来越多的研究表明KOA不仅是一种由负重关节长时间遭受不适当的负荷力和反复压力刺激所引起的疾病，而且是一种潜在的由免疫炎症反应所引起的软骨退化、膝关节肿胀、疼痛和僵硬等典型症状的疾病[10]。

目前临床上关于KOA的治疗主要包括药物治疗和生活方式的改变。非甾体抗炎药(NSAIDs)的作用与阿片类药物相似，已被证实具有抗炎镇痛作用，但相关研究表明NSAIDs会导致胃肠道不良反应，故导致非甾体类药物临床应用受限。因此，目前临床上更通常使用二线药物，如KOA的慢作用药物包括硫酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素、透明质酸和双醋瑞因等。这些药物可改善患者症状，减少软骨退化，同时与NSAIDs相比，胃肠道不良反应的发生率也显著降低，但是，这些药物起效缓慢，治疗初期需联合其他药物[11-12]。

中医学认为KOA病机以肝肾不足、骨髓失养为本，风寒湿邪侵袭、闭阻经脉为标，具有缠绵反复发作之特性，各医家多主张通络止痛为主。麝香乌龙丸组方以君药麝香活血通经，消肿止痛，引药达病所；以臣药川乌辛温通络、祛风除湿、散寒止痛；佐以全蝎辛散走窜，通络止痛、攻毒散结，地龙清热息风、通络止痛；使以黑豆滋补肝肾。全方用药符合“络病以通为用”的治疗原则。高润成等[13]研究表明，麝香乌龙丸可通过降低p38MAPK、Caspase-3表达，抑制软骨细胞的过度凋亡，减轻兔骨关节炎软骨病理损害。本研究结果表明，研究组患者治疗后VAS评分、WOMAC评分均显著低于对照组，表明双醋瑞因联合麝香乌龙丸干预后能更好地缓解KOA患者关节疼痛，疗效更显著。

相关临床研究以及动物实验发现在KOA疾病进展中存在着细胞因子的调控失衡，导致持续性的炎症状态[14]。所有软骨成分均由软骨细胞合成，软骨细胞通过平衡细胞外基质成分及其降解酶的产生，使软骨细胞的合成和分解代谢过程处于动态平衡，在维持软骨环境中起关键作用[15]。在炎症状态下关节中软骨细胞更倾向于分解代谢而不是合成代谢，导致软骨退化和破坏[16]。细胞因子是KOA免疫应答的主要信号分子，包括促炎细胞因子(IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-17等)和抗炎细胞因子(IL-1Ra、IL-4、IL-10、IL-13等)。作为炎症介质的重要组成部分，促炎细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α在KOA发病机制中起着至关重要的作用。IL-1β和TNF-α可通过激活NF-κB、ERK、JNK和p38激酶等重要通路基因的表达引起炎症反应；还能诱导前列腺素E2(PGE2)和软骨细胞中Ⅰ型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶(ADAMTS)的合成，加速软骨破坏[17]。相关研究表明，IL-6作为急性炎症反应的敏感指标，其在KOA发病过程和炎症反应中发挥重要作用，可直接反映关节损伤的程度。IL-6受体不仅存在于软骨细胞膜上，而且作为可溶性受体还存在于滑液中。IL-6与IL-6受体结合时，可通过激活JAK/STAT途径引起炎症反应并促进间质金属蛋白酶(MMPs)合成，导致软骨破坏[18]。此外，IL-6、TNF-α等也与疼痛相关，并参与痛觉过敏的形成和维持。本研究结果表明，治疗后研究组患者血清中IL-6、IL-10、TNF-α水平均显著低于对照组，表明双醋瑞因联合麝香乌龙丸抗炎效果更为显著，对于维持细胞因子平衡，促进患者康复具有重要意义。

综上所述，麝香乌龙丸联合双醋瑞因胶囊能有效减轻膝关节骨关节炎患者临床症状，改善关节功能并可显著降低IL-1β、IL-6、TNF-α炎症指标，并且具有较高的治疗安全性，具有一定的临床应用价值。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。