抗体药物偶联物相关技术的专利分析

陈瑞真，王天歌，刘恕，李靖

（药渡（北京）医药信息咨询有限公司，北京 100085）

抗体药物偶联物（antibody drug conjugate，ADC）是一类通过特定的连接头将靶标特异性的单克隆抗体与高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来的靶向生物药剂，以单克隆抗体为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中[1-2]。ADC 能够利用单抗的靶向性，特异性识别肿瘤细胞表面的抗原，然后经过细胞内吞进入到细胞内部，利用细胞内的蛋白酶释放细胞毒素，杀死肿瘤细胞，以达到提高药效、增大“治疗窗”的目的。ADC 药物通常应包含以下3 个组分：高特异性和亲和力的抗体、高稳定性的连接子和高效的小分子细胞毒药物[3-4]。因此，对于可成药的ADC，应该具备3个特点：单抗具有高度的靶标特异性、小分子药物具有高效的细胞毒效力，以及连接子在体循环中能够保持较好的稳定性[5]。

1913年，Paul Ehrlich提出了“magic bullet”理论，认为人血液中存在一些神奇的“子弹”，借助这些“子弹”可以将药物输送到特定部位，该理论被认为是ADC 的最初设想[6]。1975 年，Georges J.F.Kohler和Cesar Milstein 公布了一种能够大量生产单抗的杂交瘤技术，由此开创了治疗性抗体技术的新时代。1986 年，首个单抗药物muromonab-CD3（OKT3）经美国FDA 批准上市。2000 年，伴随着抗体药物的发展，ADC 也由最初的设想变为现实，Weyth 研发的全球首个ADC——gemtuzumab ozogamicin（商品名：Mylotarg）通过FDA 快速批准程序获批上市，但该药物由于安全性等问题于2010 年撤市，改变剂量后于2017 年重新上市。2010 年后，伴随着生物技术的不断突破，ADC 的偶联技术也逐步成熟，多个ADC 经FDA 批准上市。此外，还有百余种ADC药物的临床研究正在开展中[7]，ADC 研发也逐步成为抗肿瘤药物研究领域的热点。专利作为承载和保护技术的一种形式，其能够呈现出技术发展的整体过程，因此，针对ADC 的专利布局情况进行分析，能够帮助了解ADC 的技术发展概况，分析ADC 药物的未来发展走向，同时，有助于生物医药企业在从事ADC 相关技术开发时进行合理的专利保护及专利布局。

1 抗体药物偶联物技术专利情况概述

1.1 数据收集

本文以incoPat 数据库作为专利检索的数据源，通过“关键词+IPC 分类号”检索的方式，收集截至检索日期之前的ADC 药物相关专利，具体检索式为“((TIABC=((抗体 and 药物 and (偶联物 or 缀合物 or 结合物)) or ADC or ADCs or (Antibody and drug and (conjugate or conjugates)))) AND (IPC=(A or C))) AND (AD=[19600101 to 20200730])”，检索时间为2020 年7 月30 日。通过上述检索式，共检索到26 498 件专利/专利申请（以下统称为专利申请），共11 276 个INPADOC 专利族（扩展专利族）。由于部分专利与ADC 的相关性很小，因此对检索结果去噪音，经过人工筛选最终获得26 234 件专利申请，共11 159 个INPADOC 专利族，分布于全球多个国家和地区。因为首个ADC 药物Mylotarg 的核心专利申请年份为1987 年，且考虑到2019 年至今的部分专利申请尚未公开，本研究截取1987—2018年ADC相关专利进行分析，涉及24 638件专利申请，共10 127 个INPADOC 专利族。

1.2 抗体药物偶联物相关专利地域分布情况分析

采用合并INPADOC同族前的申请量进行分析，ADC 相关专利主要在美国、中国、日本、韩国、欧洲等国家和地区进行布局。专利申请量排名前十的国家和地区如图1 所示，其中美国以5 660 件ADC专利申请占全球专利申请总量的32.13%，中国以3 390 件专利申请位居全球第2 名。

图1 抗体药物偶联物的专利申请地域分布情况Figure 1 Geographical distribution of patent applications related to ADCs

1.3 抗体药物偶联物相关专利申请量分析

采用合并INPADOC 同族后的申请量进行分析，由图2 可见，在1987—2000 年间，ADC 相关的研发处于起步阶段，因此，ADC 相关专利族的年申请数量低于200 件，申请趋势稳步、小幅递增；2000—2010 年，伴随着首个ADC 获得美国FDA 批准上市以及抗体等相关技术的进一步发展，专利族的年申请量呈现进一步递增的趋势；2011 年之后，伴随着多个ADC 的成功上市，ADC 相关专利族的年申请数量进入快速递增阶段。

目前中国已成为新兴技术的重要聚集地，中国国家知识产权局受理的ADC 相关专利族申请量与全球发展趋势基本一致（见图3），在2000 年以前，专利族申请量有小幅度的波动，申请量相对较少；在2000—2010 年间，呈现进一步递增的趋势；2011 年之后，伴随着第2 代ADC 维布妥昔单抗成功上市，ADC 药物相关技术在全球范围内快速发展，中国专利族申请量也呈现快速递增的趋势。其中，中国本土企业的ADC 药物相关专利申请数量约占30%。

图2 1987—2018 年抗体药物偶联物相关专利族申请情况Figure 2 Patent family applications related to ADCs (1987—2018)

图3 1987—2018 年抗体药物偶联物相关的中国专利族申请情况Figure 3 China’s patent family applications related to ADCs (1987—2018)

1.4 抗体药物偶联物相关专利申请人分析

采用合并INPADOC 同族前的申请量进行分析，如图4 所示，ADC 相关专利全球申请量排名位居前列的主要申请人均为企业，包括罗氏及其子公司基因泰克（Genentech）、艾伯维及其子公司Stemcentrx、Seattle Genetics、Immunomedics、ImmunoGen，以及百时美施贵宝的子公司Medarex等，上述公司基本控制了ADC 研发领域常用的技术专利，属于起步较早并处于领先地位的公司。

中国ADC 相关专利申请量排名靠前的主要申请人，其排名与全球排名基本一致，包括罗氏及其子公司基因泰克、Seattle Genetics 等。目前，国内ADC 相关专利申请量排名靠前的主要申请人包括江苏恒瑞医药与复旦大学等（见图5）。

2 全球抗体药物偶联物技术的发展趋势

ADC 由抗体、连接子和小分子毒素药物组成，ADC 技术的不断发展本质上是抗体、连接子和小分子毒素药物不断发展的过程。由于连接子的种类较多，涉及不同氨基酸和抗体位点特异性结合等技术，通过专利角度难以对其进行总结。因此，本节从ADC 主要靶标和小分子毒素药物的选择这2 个方面研究ADC 相关技术的发展趋势。

图4 抗体药物偶联物全球专利主要申请人Figure 4 Major applicants for ADCs-related patents around the globe

图5 抗体药物偶联物中国专利主要申请人Figure 5 Major applicants of ADCs-related China’s patents

2.1 靶标相关专利分析

具有高度的特异性是影响ADC 成药性的关键因素之一，一个理想的靶标抗原需要同时具备2 个特性：1）在靶细胞表面表达，但在健康组织中低表达；2）在血液系统中脱落应该尽可能的少，以防止游离的抗原在循环中与抗体结合。目前，国内外已上市或处于临床研究阶段的ADC 的靶标很多，主要可以分为针对血液肿瘤的靶标和针对实体瘤的靶标。其中，血液肿瘤靶标主要有CD33（已上市药物：gemtuzumab ozogamicin）、CD30（已上市药物：brentuximab vedotin）、CD79b（已上市药物：polatuzumab vedotin）、CD22（已上市药物：moxetumomab pasudotox 与inotuzumab ozogamicin）、B 细胞成熟抗原（BCMA，已上市药物：belantamab mafodotin）、CD19、CD37、CD74 与CD138 等，实体瘤靶标主要有人表皮生长因子受体-2（HER2，已上市药物：Ado-trastuzumab emtansine 与trastuzumab deruxtecan）、Ⅰ型膜蛋白Nectin4（已上市药物：enfortumab vedotin）、滋养层细胞表面抗原-2（Trop-2，已上市药物：sacituzumab govitecan）、叶酸受体α（FOLR1）、Delta 样蛋白3（DLL3）、跨膜糖蛋白NMB（gpNMB）、前列腺特异性膜抗原（PSMA）、表皮生长因子受体（EGFR）、间皮素（MSLN）、人膜外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员3（ENPP3）、黏蛋白-16（Mucin16）、碳酸酐酶6（CA6）、癌胚抗原相关细胞黏附分子5（CEACAM5）、前列腺跨膜上皮抗原1（STEAP1）与CD56 等。

为了更加充分地了解近年来针对特定靶标的ADC 的发展情况，笔者以incoPat 检索到的2009—2018 年申请的与ADC 相关的专利（合并INPADOC同族）为基础数据库，将已经上市或处于临床研究阶段的ADC 所涉及到的靶标作为检索的关键词，检索得到2009—2018 年间上述靶标的INPADOC 专利族数量，对其中专利族数量最多的15 个靶标进行分析（见表1）。

表1 已上市和在研抗体药物偶联物主要靶标的相关专利申请量（2009—2018 年）Table 1 Number of patent applications for the main targets of the marketed and in-development ADCs (2009—2018)

2009—2018 年间ADC 的主要靶标下的专利申请量整体上呈现递增趋势，说明近10 年ADC 相关技术研究处于活跃状态，但由于ADC 的不同靶标的开发时间及研发投入不尽相同，不同靶标的专利申请量的年增长率（本年度的申请量相比上一年度的绝对增长量/上一年度申请量）也各不相同。靶标为HER2（HER2是迄今为止研究较为透彻的乳腺癌相关基因之一，临床针对HER2 所开发的药物其主要适应证为乳腺癌）的ADC 近10 年专利申请量最多，针对靶标HER2 的专利申请量年均增长率低于BCMA、AXL、CD276 等靶标。针对HER2 的ADC的开发时间较早，因此，相比于其他后续开发的靶标而言，以HER2 为靶点的ADC 的开发已逐步进入成熟期，增长率将逐步放缓。从表1 数据也可见，针对BCMA、AXL、CD276 等靶标的ADC 的开发已进入快速发展阶段。

由表2 可见，不同时间段针对不同靶标的ADC的开发程度不同，2014 年，针对HER2 的ADC 的专利申请量年增长率的增幅较大，提示在该时间段，此类ADC 处于快速发展阶段，有相对较多的创新成果，这可能与2013 年首个以HER2 为靶点的ADC药物Ado-trastuzumab emtansine 获得FDA 批准上市相关。以BCMA 为靶点的ADC 在2013 年的专利申请量年增长率达550.0%，虽然2014 年相对2013 年有所降低，但是在2015 年之后保持增长趋势，2016年的年增长率达275%，提示BCMA 属于当前ADC领域较为热门的研究靶标。从专利申请数量变化来看，以AXL 和CD276 为靶点的ADC 是相对新颖的靶标，且综合每年的变化情况看，总体保持增长的趋势，说明这2 个靶点也具有一定的研发热度。各研发机构可根据上述ADC 药物相关靶标的开发程度，对自身的开发战略进行布局。

表2 抗体药物偶联物靶标相关专利申请量年增长率Table 2 Annual growth rate of patent applications for ADCs targets

2.2 小分子毒素相关专利分析

影响ADC 构建的另一个关键因素是小分子毒素的选择，用于偶联的小分子毒素必须作用机制清楚、相对分子质量小、活性高且无免疫原性，采用化学方法偶联到抗体上后仍能保留抗肿瘤活性。目前，用于构建ADC 的小分子细胞毒素根据不同的作用机制可以分为DNA 损伤剂和微管蛋白抑制剂。DNA 损伤剂主要包括卡奇霉素、阿霉素（doxorubicin）、duocarmycin、二聚吡咯开苯并吖庚三烯（PBD）等，微管蛋白抑制剂主要包括美登素和澳瑞他汀。表3 列出了已上市ADC 所采用的小分子毒素。

表3 已上市抗体药物偶联物中的小分子毒素Table 3 Small molecule toxins in marketed ADCs

为了进一步了解近年来ADC 中特定小分子毒素的发展情况，以incoPat 检索到的2009—2018 年申请的与ADC 药物相关的专利（合并INPADOC 同族）为基础数据库，将已经上市或处于临床研究阶段的ADC 药物所涉及到的小分子毒素作为检索的关键词，检索得到已经应用于上市或在研ADC 的主要小分子毒素相关的专利申请情况并进行后续分析（见表4）。

表4 已上市和在研抗体药物偶联物中使用的小分子毒素专利申请情况（2009—2018 年）Table 4 Patent applications for small molecule toxins used in marketed and in-development ADCs (2009—2018)

由表4 数据可见，小分子毒素药物为阿霉素的ADC 近10 年专利申请量最多，但阿霉素类ADC 的专利申请量年均增长率为9.60%，低于其他小分子毒素药物，且阿霉素类ADC 的研究开始时间较早。因此，相比于其他后续开发的靶标而言，阿霉素类ADC 的开发已逐步进入成熟期，年专利申请量的增长率将逐步放缓。另外，PBD 类ADC 的专利申请量年均增长率达到54.49%，提示该类药物近10 年的开发处于快速发展阶段。

从整体来看，各研究机构已逐步放缓ADC 技术中的小分子毒素药物的相关研究，可能是由于ADC 开发过程中所采用的小分子毒素有限所致。另外，不同时间段不同小分子毒素的ADC 药物的开发程度不同，例如PBD 类药物专利的年申请量在2012 与2013 年间呈现快速增长的趋势，而后增速逐步放缓（见表5）。

表5 抗体药物偶联物主要小分子毒素专利申请量年增长率Table 5 Annual growth rate of patent applications for small molecule toxins used in ADCs

3 抗体药物偶联物相关专利主要申请人

1987—2018 年ADC 药物相关的全部专利申请中，罗氏及其子公司Genentech 以1 469 件的专利申请总量位居榜首；在ADC 的小分子毒素相关的技术开发中，ImmunoGen 公司关于美登素类ADC 的专利申请量为234 件，仅次于罗氏及其子公司Genentech 关于该类ADC 的专利申请量，ImmunoGen 公司通过对美登素类ADC 相关专利的布局，在整个ADC 研究领域中占据了重要地位。

3.1 罗氏及其子公司Genentech

Genentech 是重组DNA 研究领域的先驱者，该公司于2009 年被罗氏收购，目前，罗氏已有2 款ADC——polatuzumab vedotin（2019 年6 月获FDA批准）、ado-trastuzumab emtansine（2013 年2 月获FDA 批准）获批上市，针对的适应证分别为弥漫性大B 细胞淋巴瘤和乳腺癌。截至检索日期，罗氏及Genentech 共申请了ADC 相关专利1 469 件，492个INPADOC 专利族。2012 年以前，罗氏每年关于ADC 布局的相关专利申请量不足100 件，2012—2014 年，罗氏每年针对ADC 申请了大量专利，至2014 年达到峰值（216 件专利申请），2014 年之后，罗氏开始减少对于ADC 相关专利的布局，分析可能与罗氏调整药物研发方向有关。如图6 所示，罗氏主要在美国、中国、韩国等国家进行了ADC 药物相关的专利布局，其中36.99%的专利申请通过专利合作条约（Patent Cooperation Therapy，PCT）途径进入不同的国家。罗氏与Genentech 关于ADC 的专利申请量占全球首位的主要原因是其拥有大量的ADC 关键组成部分——抗体药物的相关专利申请，为罗氏的ADC 研发奠定了坚实的基础。

图6 罗氏关于抗体药物偶联物的专利布局情况Figure 6 Roche's patent applications layout for ADCs

3.2 ImmunoGen 公司

ImmunoGen 公司成立于1981 年，是一家抗肿瘤药研发公司，致力于开发ADC。ImmunoGen 所研发的美登素类化合物DM1 和DM4 是ADC 药物制备中首选的小分子毒素药物，目前已上市的adotrastuzumab emtansine 即是将罗氏研发的曲妥珠单抗和ImmunoGen 研发的DM1 通过硫醚连接子衔接形成，ImmunoGen 凭借美登素类ADC 相关技术的开发及专利布局，与多家跨国药企达成合作，在ADC研发领域占据重要地位。

截至检索日期，ImmunoGen 共有506 件ADC相关的专利申请，153 个INPADOC 专利族，其中美登素类ADC 相关专利申请共234 件，86 个INPADOC 专利族，主要涉及美登素类ADC 连接子改造、制备方法、剂型改造及联合用药。如图7 所示，ImmunoGen 主要在美国、中国、韩国进行ADC 相关的专利布局，其中45.75%的专利申请通过PCT途径进入不同的国家。ImmunoGen 关于ADC 的专利申请主要分为3 个阶段：第一阶段（2006 年以前），公司主要布局不同靶点和以美登素为小分子毒素的保护范围较广的基础专利及其制剂和制备方法相关的外围专利；第二阶段（2007—2012 年），公司在布局新的靶点相关的基础ADC 药物专利及其制剂、制备方法等外围专利的基础之上，开始进行连接子的改造研究，并申请相应的专利；第三阶段（2013—2018 年），在上述研究的基础之上，ImmunoGen 开始进行新的小分子毒素——PBD 类的ADC 的开发并申请专利。

4 结语

通过上述统计分析可知，2011 年之后，伴随多个ADC 获批上市，ADC 相关技术快速发展，专利申请量也呈现增长趋势。我国ADC 相关技术的发展趋势与全球趋势基本一致，专利申请总量仅次于美国，位居全球第二名。从靶标和小分子毒素药物的选择来看ADC 的研发趋势：第一，BCMA、AXL、CD276 等靶标为当前ADC 研发领域的热点靶标；第二，SN-38 与PBD 属于当前ADC 开发领域内研究较多的小分子毒素。目前全球ADC 相关专利的主要申请人均为企业，国内主要专利申请人与全球的主要专利申请人基本一致，申请主体均为跨国制药公司，中国本土企业中ADC 相关技术的专利申请量排名第一的是江苏恒瑞医药。我国ADC相关技术的开发与全球发展趋势一致，但其中一个重要原因是跨国制药公司注重在中国的专利布局，本土企业针对ADC 相关技术的开发仍然有很大的发展空间。

图7 ImmunoGen 关于抗体药物偶联物的专利布局情况Figure 7 ImmunoGen's patent applications layout for ADCs

靶点与抗体的选择是ADC 设计的起点，连接子与连接技术是决定ADC 成药性的关键因素，通过连接子与抗体连接的小分子毒素是杀伤肿瘤细胞的子弹。正确的靶标、抗体、连接子以及小分子毒素成为影响ADC 的4 个关键因素，抗体、连接子、小分子毒素这3 个组成成分及它们之间的合理组合是ADC 设计的主要工作，直接影响ADC 药物的安全性、有效性、质量可控性，对于ADC 研发成功与否至关重要。建议国内企业对ADC 技术进行深入研究，在抗体选择、小分子毒素药物选择、连接子连接技术和ADC 组合方式等方面培育差异化核心技术，掌握区别于国外企业相关技术的ADC 核心专利，增强企业核心竞争力，进而在ADC 产业链中占据主导地位。

为了提高我国本土企业在ADC 领域的综合竞争力，基于ADC 的结构特殊性，企业在进行ADC开发时，应注重把握全球关于ADC 相关技术的研发趋势，及时调整公司内部研发计划，并积极进行全球专利布局；另一方面，在保证自身技术优势的基础之上，应积极寻找外部合作机会，通过专利交叉许可的方式获得更多技术机会。