难治性高血压的定义演变与最新研究进展

邹金兵 韩津津 韩丽华

【摘要】 自20世纪50年代末，难治性高血压（resistant hypertension，RH）这一概念被提出来至今已有60年余，人们对其研究也在不断深入。截至目前，难治性高血压被定义为：在改善生活方式前提下尽管同时使用3类抗高血压药物治疗4周后，但患者血压（blood pressure，BP）仍高于目标值的高血压患者。目前全球患病率9%～18%，其中优化药物治疗仍然是难治性高血压管理的基石，来自临床试验的可用数据表明，可使用基于器械的治疗方法控制大多数顽固性高血压，例如肾脏去神经支配、压力反射激活治疗或动静脉吻合，但安全性、有效性有待商榷。因此，器械治疗可能仍然是真正难治性高血压患者的最后手段。本文就难治性高血压的定义、流行病学、机制、预后、最新治疗进展等做一综述，旨在为临床治疗难治性高血压提供一定参考。

【关键词】 难治性高血压 药物治疗 器械治疗 心血管风险

[Abstract] Since the late 1950s， the concept of resistant hypertension has been proposed for more than 60 years， its research is also deepening. Up to now， resistant hypertension is defined as hypertensive patients whose blood pressure （BP） is still higher than the target value despite concurrent treatment with class 3 antihypertensive drugs for 4 weeks under the premise of lifestyle improvement. With a worldwide prevalence of approximately 9% to 18%， of which optimal medical therapy remains the cornerstone in the management of resistant hypertension， available data from clinical trials indicate that most refractory hypertension can be controlled with instrument-based therapies， such as renal denervation， baroreflex activation therapy， or arteriovenous anastomosis， but the safety and efficacy are questionable. Therefore， device therapy may remain the last resort for patients with truly resistant hypertension. This article reviews the definition， epidemiology， mechanism， prognosis， and latest therapeutic advances of refractory hypertension in order to provide some reference for clinical treatment of resistant hypertension.

[Key words] Resistant hypertension Drug therapy Device therapy Cardiovascular risk

First-authors address： Changzhi Medical College， Changzhi 046000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.08.044

作为高血压病中的一种高危类型，难治性高血压（resistant hypertension，RH）的发病机制很大程度上归因于醛固酮过量介导的过量液体潴留[1]。发病诱因包括高龄、肥胖、糖尿病（diabetes mellitus，DM）、慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）、阻塞性睡眠呼吸暂停等[2]，近些年由于生活水平的提升导致难治性高血压的最大促成因素高龄、肥胖等增加，难治性高血压的发病率随之逐渐增加。众所周知血压控制不佳会导致心血管事件风险增加，但对比之下难治性高血压患者的心血管事件相对风险几乎高2倍[3]。与之对应的，有文献[4]报道如能控制好血压（blood pressure，BP），则能有效降低冠心病的發病率约23%，降低脑卒中疾病的发病率约为40%，降低心力衰竭疾病的发病率约为50%。本文主要对难治性高血压的基本疾病情况以及其最新治疗研究进展做一综述，现报道如下。

1 难治性高血压的定义的演变

早在20世纪50年代末60年代初，医学家就将血压升高且降压药治疗非常困难的现象，称为难治性高血压或顽固性高血压[5]，此后两者概念也常混用，在其后的四十余年中，难治性高血压的定义在不断发展与完善。直至2008年美国心脏协会（AHA）比较权威的给出了定义：尽管同时使用3种不同类别的降压药，但血压仍高于目标（收缩压≥140 mm Hg，舒张压≥90 mm Hg）。理想情况下，3种药物中的一种应该是利尿剂（建议首选氯噻酮），所有药物应该以最佳剂量处方。或者需要使用≥4种降压药血压才能使血压达标的可控制的难治性高血压（controlled resistant hypertension，CRH）[6]，尽管在所需药物数量方面存在武断性，但仍对难治性高血压进行了定义。紧接着在随后的10年中，大量RH的研究提高了大众对其发病机制、评估和治疗的认识。AHA于2018年首次修订了对难治性高血压的定义：尽管同时使用3类抗高血压药物，通常包括长效钙通道阻滞剂、肾素-血管紧张素系统阻滞剂（血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂）和利尿剂，但患者血压仍高于目标（收缩压≥130 mm Hg，舒张压≥80 mm Hg）。抗高血压药物应以最大或最大耐受日剂量给药。RH还包括使用≥4种抗高血压药物后BP达到目标值的患者。此外还包括难治性高血压的一亚种，称为顽固性高血压，定义为尽管使用了≥5种不同类别的抗高血压药物，包括长效噻嗪类利尿剂和最大耐受剂量的盐皮质激素受体（MR）拮抗剂，但血压仍未得到控制。RH的诊断需要确保抗高血压药物的依从性，并排除“白大衣效应”（诊室BP高于目标，但诊室外BP等于或低于目标）[7]。

由于AHA在2018年更新了高血压的定义，即目标BP≥130/80 mm Hg，导致这一定义与2008年以前的定义在几个方面有所不同。首先，目标BP低于2008年的既往定义，该定义提出大多数高血压患者的收缩压至少为140 mm Hg，舒张压至少为90 mm Hg，仅DM或慢性肾病CKD患者的BP至少为130/80 mm Hg。其次，目前规定钙拮抗剂（CCB）、肾素-血管素紧张系统（RAS）阻断和利尿劑联合使用，而2008年的定义仅要求将利尿剂作为治疗方案的一部分[6]。基于这3类药物预防高血压（HTN）患者心血管疾病（CVD）事件的疗效和安全性，该建议是合乎逻辑的，目前认为这3类药物是HTN的一线治疗[8]。最后更新了使用≥5种不同类别的抗高血压药物，包括长效噻嗪类利尿剂和最大耐受剂量的盐皮质激素受体（MR）拮抗剂，但血压仍未得到控制的顽固性高血压这一亚种，区分了难治性高血压和顽固性高血压这两个概念。

2 难治性高血压的流行病学

由于缺乏相关研究我国尚无难治性高血压的确切患病率，故本文仅以国外数据作为参考[9]。在接受抗高血压治疗的患者中，报告的难治性高血压的患病率具有高度变异性，范围9%～18%[10]，这是由于诊断方法的分歧、药物选择的不合理和不排除假性难治性高血压患者所致。一项包961 035例个体的荟萃分析报告，在20项观察性研究中，难治性高血压的平均患病率为13.7%，在4项随机试验中，平均患病率为16.3%;然而，无法排除次优给药导致的假耐药性，药物依从性差和白大衣效应[10]。在西班牙动态血压监测登记处登记的68 045例高血压患者中，8 295例（12.2%）患有难治性高血压，在定义为在接受包括利尿剂在内的3种或3种以上抗高血压药物治疗时，诊室血压升高，但排除白大衣高血压效应患者184例后，患病率下降约5%，为7.6%[11]。在MINISAL-SIIA研究中，纳入了来自47个意大利中心的1 284例高血压患者，排除了继发性或白大衣高血压患者，接受稳定药物治疗的患者中难治性性高血压的患病率为8.2%，年龄和体重指数每增加1个标准差增加1.5倍[12]。

然而，在坚持生活方式干预以降低血压（表现为每24 h尿钠排泄量<100 mmol，体重指数为18～25 kg/m2）的人群中，难治性高血压的患病率仅为0.8%。接着，NHANES最近的一项分析显示，最常见的3药治疗方案包括血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、β受体阻滞剂和噻嗪类利尿剂，仅20%的患者服用≥3种抗HTN药物的处方及CCB加ACEI（或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂）加噻嗪类利尿剂的方案。更重要的是，仅3%的RH患者接受了氯噻酮处方[2]。因此，如果分析仅限于仅处方最佳治疗的个体，RH的患病率可能显著降低。

3 治疗

3.1 非药物治疗 肥胖，以及缺乏体力活动、高钠摄入、吸烟、酗酒、服用引起血压身高的药物与抗高血压治疗失败密切相关，也均被认为是RH的重要危险因素[7，11，13-14]。所以，必须改变这些不良生活方式。具体措施为：减少膳食钠摄入量：钠低于2 g/d，相当于盐5 g/d;DASH饮食：使用饮食方法控制高血压[15];减重：优先为BMI<25 kg/m2;必要体力活动：在心脏病学评估后，每周进行有氧运动、动态抗阻训练和等长抗阻训练（每周5～7 d至少30 min）;戒烟;减少饮酒量;避免使用引起血压升高药物（甘草、可卡因及麻黄等）。

3.2 药物治疗

3.2.1 基于利尿剂的三药联合 难治性高血压的药物治疗因根据个体化定制，但无特殊情况均推荐的最初基石是联合使用至少三类不同的药物：（1）适当的利尿剂，优先使用长效噻嗪类利尿剂（例如氯噻酮）在肾功能正常患者中的应用，如果eGFR<30 mL/（min·1.73 m2），袢利尿剂应替代噻嗪类利尿剂，并每天至少给药两次;（2）RAAS抑制剂（血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂）;（3）长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂（最常见的是氨氯地平）。尽管氢氯噻嗪是使用最广泛的利尿剂，但氯噻酮因其长效作用和更高的疗效而成为首选利尿剂[16-17]。

3.2.2 螺内酯 因难治性高血压在的发病机制-醛固酮介导的体液潴留，且与噻嗪类利尿剂对加压的累加效应，盐皮质激素受体拮抗剂在现有多药治疗方案的基础上加用可显著降低血压[18-19]。迄今为止，螺内酯被认为是最优推荐的第四类药物，支持使用盐皮质激素受体拮抗剂的最有力证据来自醛固酮受体阻滞剂螺内酯的PATHWAY-2试验[20]，在这项双盲、安慰剂对照的交叉研究中，螺内酯使家庭收缩压平均下降8.7 mm Hg。值得注意的是螺内酯的使用应避免高钾血症患者。

3.2.3 阿米洛利 螺内酯最常见的不良反应是乳房胀痛伴或不伴乳房增大，尤其是男性。在出现这种不良反应的患者中，阿米洛利可作为替代治疗。阿米洛利拮抗肾脏远端集合管上皮钠通道，作为间接醛固酮拮抗剂发挥作用。

3.2.4 其他 如果在4种药物治疗方案后，动态血压仍不受控制，则应加用5种药物。可能的第五种或第六种药物是β受体阻滞剂（优先是具有血管舒张作用的药物，如卡维地洛、比索洛尔或奈必洛尔）、中枢α1受体激动剂（可乐定或多沙唑嗪）和直接血管扩张剂（肼屈嗪或米诺地尔）[1]。

3.3 器械治疗 难治性高血压的器械疗法包括压力反射激活疗法、去肾交感神经术、动静脉吻合、颈动脉体切除术，但这些器械在美国均未被批准用于治疗难治性高血压，2017年ACC/AHA高血压指南不推荐任何器械疗法治疗顽固性高血压。研究中最受关注的新型器械是肾动脉去交感神经术。

3.3.1 压力反射激活疗法 压力感受器的激活导致副交感神经增强，交感神经活性降低，从而产生血压的降低。大型研究表明，通过抑制交感神经系统，延长压力反射激活可导致平均动脉压显著降低[21]。由此发明的Rheos系统是一种可编程器械，由电池供电的植入式发生器组成，通过电激活颈动脉压力反射发挥作用，从而降低血压。然而Rheos关键试验未发现长期获益[22]。

3.3.2 去腎交感神经术 肾交感神经活性和高血压之间相互作用的证据带来了血压控制的器械导向治疗，包括去肾神经治疗。这种治疗方式包括将导管推进到肾动脉（靠近肾神经）。能量主要以射频的形式从导管中释放，目标是实现去神经支配，从而抑制交感神经通路，降低血压。该疗法由3项名为SYMPLICITY的研究进行了评价[23]。53项不同的荟萃分析（包括Cochrane翻修）显示，该手术是安全的，但未显著降低BP[24-25]。因此建议等待新一代导管的进一步试验、更长的随访和更大的样本量，尤其是标准化手术。

3.3.3 动静脉吻合 新型动静脉ROX吻合器（ROX Medical，San Clemente，CA，USA）通过在中心动脉树上增加低阻力、高顺应性的静脉段来降低血压[26]。这种自膨式支架样器械预装在输送导管内，并在X线透视引导下置入，在髂动脉和静脉之间建立4 mm的吻合，将校准量的动脉血输送到静脉系统内（约800 mL/min）[27]。但该方法的急性和长期安全性（例如，血流动力学动静脉瘘形成的影响）仍有待证实。

3.3.4 颈动脉体切除术 颈动脉体是主要的外周化学感受器，协调缺氧时的全身反应。来自动物和人体研究的数据表明，来自颈动脉体的病理性传入信号驱动了交感神经介导的血压升高。一项对15例顽固性高血压患者行单侧颈动脉体切除术的研究证实了其降血压治疗的安全性和可行性[28]。尽管该手术被证实是安全可行的，但与基线水平相比，在1、3、6、12个月随访时并未导致诊室或动态收缩压的统计学显著差异。该研究受到缺乏对照组和患者数量较少的限制。

4 预后

关于难治性高血压预后的普遍共识是，即使血压得到控制，难治性高血压也可能比药物反应性高血压具有更高的心血管风险[6]。该假设主要归因于两个主要因素：（1）难治性高血压可能表达了与心血管风险增加相关的不良过程（例如：不适当的RAS刺激和醛固酮生成、动脉硬化增加）;（2）与已控制的非难治性高血压患者相比，难治性高血压患者可能有更大的血压负荷（例如，更严重或更长时间的血压升高）。Sim等[29]在2个综合健康计划进行的回顾性队列研究中，检查了发生RH患者的CVD结局。他们发现在平均3.8年的随访期间，与接受治疗的血压得到控制的高血压患者相比，发生RH的患者更有可能出现死亡、心肌梗死、心力衰竭、卒中或CKD的临床结局[18.0% vs 13.5%，风险比为1.47，95%CI（1.33，1.62），P<0.001]。在另一项>400 000人的回顾性分析中，与血压得到控制的高血压患者相比，RH患者发生终末期肾病、缺血性心脏病、心力衰竭、卒中或死亡的风险增加[多变量校正风险比为1.32，95%CI（1.27，1.37）][30]。

RH患者的合并症患病率也较高，包括糖尿病与控制BP的高血压患者比例（48% vs 30%）、CKD与控制BP的高血压患者比例（45% vs 24%）、缺血性心脏病与控制BP的高血压患者比例（41% vs 22%）和脑血管疾病与控制BP的高血压患者比例（16% vs 9%），这些疾病大大增加了临床事件的风险[29]。

作为高血压病中的高危类型，难治性高血压有着更高的心血管事件风险，治疗也更为复杂。就目前而言，基于利尿剂的优化药物治疗仍是其管理的基础，而器械治疗应该仍然是依从性好且真正耐药的重度高血压患者的最后手段，在这些患者中，所有其他降低血压的努力都失败了，并且应该仅在高级三级转诊中心的临床研究背景下提供给患者。未来的研究应集中于导致依从性好的患者对降压药缺乏反应性的内在（例如生理和心理因素）和外在（例如环境应激源）机制，预测靶器官损伤的生物标志物术及基因诊断治疗等。

参考文献

[1] Williams B，MacDonald T M，Caulfield M，et al.Prevention And Treatment of Hypertension With Algorithm-based therapy （PATHWAY） number 2：protocol for a randomised crossover trial to determine optimal treatment for drug-resistant hypertension[J].BMJ open，2015，5（8）：e008951.

[2] Carey R M，Sakhuja S，Calhoun D A，et al.Prevalence of Apparent Treatment-Resistant Hypertension in the United States[J].Hypertension，2019，73（2）：424-431.

[3] Pierdomenico S D，Lapenna D，Bucci A，et al.Cardiovascular outcome in treated hypertensive patients with responder，masked，false resistant， and true resistant hypertension[J].American Journal of Hypertension，2005，18（11）：1422-1428.

[4]尚晓斌.难治性高血压最新治疗研究进展[J].系统医学，2017，2（9）：159-161.

[5] Lee R E，Seligmann A W，Clark M A，et al.The Rapeutically refractory hypertension：causative factors，and medical management with chlorothiazide and other agents[J].Annals of Internal Medicine，1958，49（5）：1129-1137.

[6] Calhoun D A，Jones D，Textor S，et al.Resistant hypertension：diagnosis，evaluation，and treatment：a scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research[J].Circulation，2008，117（25）：510-526.

[7] Carey R M，Calhoun D A，Bakris G L，et al.Resistant hypertension：detection，evaluation，and management：a scientific statement from the American Heart Association[J].Hypertension，2018，72（5）：53-90.

[8] Remonti L R，Dias S，Leit?o C B，et al.Classes of antihypertensive agents and mortality in hypertensive patients with type 2 diabetes—Network meta-analysis of randomized trials[J].Journal of Diabetes and its Complications，2016，30（6）：1192-1200.

[9]高血壓联盟（中国），中国医疗保健国际交流促进会高血压分会， 中国高血压防治指南修订委员会，等.中国高血压防治指南（2018年修订版）[J].中国心血管杂志，2019，24（1）：24-56.

[10] Achelrod D，Wenzel U，Frey S.Systematic review and meta-analysis of the prevalence of resistant hypertension in treated hypertensive populations[J].American Journal of Hypertension，2015，28（3）：355-361.

[11] Sierra A D L，Segura J，Banegas J R，et al.Clinical features of 8295 patients with resistant hypertension classified on the basis of ambulatory blood pressure monitoring[J].Hypertension，2011，57（5）：898-902.

[12] Galletti F，Barbato A.Prevalence and determinants of resistant hypertension in a sample of patients followed in Italian hypertension centers：results from the MINISAL-SIIA study program[J].Journal of Human Hypertension，2016，30（11）：703-708.

[13] Muxfeldt E S，Cardoso C R L，Salles G F.Prognostic Value of Nocturnal Blood Pressure Reduction in Resistant Hypertension[J].Archives of Internal Medicine，2009，169（9）：874.

[14] Brambilla G，Bombelli M，Seravalle G，et al.Prevalence and clinical characteristics of patients with true resistant hypertension in central and Eastern Europe： data from the BP-CARE study[J].Journal of Hypertension，2013，31（10）：2018-2024.

[15] Sacks F M，Svetkey L P，Vollmer W M，et al.DASH-Sodium Collaborative Research Group：Effects on blood pressure of reduced dietary sodium and the Dietary Approaches to Stop Hypertension （DASH） diet[J].New Engl J Med，2001，344（1）：3-10.

[16] Williams B，Mancia G，Spiering W，et al.European Society for Cardiology （ESC）/European Society of Hypertension （ESH） guidelines for the management of arterial hypertension[J].J Hypertens，2018，36（10）：1953-2041.

[17] Malachias M V B，Plavnik F L，Machado C A，et al.7? Diretriz Brasileira de Hipertens?o Arterial：Capítulo 1-Conceitua??o，Epidemiologia e Preven??o Primária[J].Arquivos Brasileiros de Cardiologia，2016，107（3）：1-6.

[18] Vaclavik J，Sedlak R，Jarkovsky J，et al.Effect of spironolactone in patients with resistant arterial hypertension in relation to age and sex：insights from the aspirant trial[J].Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub，2014，158（3）：384-390.

[19] Nishizaka M K，Zaman M A，Calhoun D A.Efficacy of low-dose spironolactone in subjects with resistant hypertension[J].American Journal of Hypertension，2003，16（11）：925-930.

[20] Saha C，Eckert G，Ambrosius W T，et al.Improvement in blood pressure with inhibition of the epithelial sodium channel in blacks with hypertension[J].Hypertension，2005，46（3）：481-487.

[21] Bisognano J D，Haller H，Lovett E G，et al.Baroreflex activation therapy provides durable benefit in patients with resistant hypertension：results of long-term follow-up in the Rheos Pivotal Trial[J].Journal of the American Society of Hypertension，2012，6（2）：152-158.

[22] Bakris G L，Townsend R R，Liu M，et al.Impact of renal denervation on 24-hour ambulatory blood pressure： results from SYMPLICITY HTN-3[J].Journal of the American College of Cardiology，2014，64（11）：1071-1078.

[23] Fadl E F，Jin Y，Larstorp A C，et al.Meta-analysis of five prospective and randomized controlled trials of renal sympathetic denervation on office and ambulatory systolic blood pressure in treatment resistant hypertension[J].Journal of Hypertension，2015，33（Suppl 1）：e107.

[24] Elmula F E M F，Jin Y，Yang W Y，et al.Meta-analysis of randomized controlled trials of renal denervation in treatment-resistant hypertension[J].Blood Pressure，2015，24（5）：1-12.

[25] Korsheed S，Eldehni M T，John S G，et al.Effects of arteriovenous fistula formation on arterial stiffness and cardiovascular performance and function[J].Nephrology Dialysis Transplantation，2011，26（10）：3296-3302.

[26] Foran J P，Jain A K，Casserly I P，et al.The ROX coupler： creation of a fixed iliac arteriovenous anastomosis for the treatment of uncontrolled systemic arterial hypertension， exploiting the physical properties of the arterial vasculature[J].Catheterization and Cardiovascular Interventions，2015，85（5）：880-886.

[27] Narkiewicz K，Ratcliffe L E K，Hart E C，et al.Unilateral carotid body resection in resistant hypertension：a safety and feasibility trial[J].JACC：Basic to Translational Science，2016，1（5）：313-324.

[28] Daugherty S L，Powers J D，Magid D J，et al.Incidence and Prognosis of Resistant Hypertension in Hypertensive Patients[J].Circulation，2012，125（13）：1635-1642.

[29] Sim J J，Bhandari S K，Shi J X，ea al.Comparative risk of renal， cardiovascular，and mortality outcomes in controlled，uncontrolled resistant，and nonresistant hypertension[J].Kidney International，2015，88（3）：622-632.

[30] Bianchi G，Fox U D，Francesco G F D，et al.Blood Pressure Changes Produced by Kidney Cross-Transplantation between Spontaneously Hypertensive Rats and Normotensive Rats[J].Clinical Science，1974，47（5）：435-448.

（收稿日期：2020-07-03） （本文編辑：刘蓉艳）