质子泵抑制剂联合XELOX辅助化疗治疗进展期结肠癌的效果评价

李日明 廖湘晖 吴丽娟 刘祥东

【摘要】 目的：探讨质子泵抑制剂联合XELOX辅助化疗治疗进展期结肠癌的效果。方法：选取2014年5月-2015年5月本院收治的进展期结肠癌患者80例，采用信封法将其分为对照组与观察组，每组40例。两组均进行手术治疗，对照组术后采用XELOX辅助化疗，观察组术后采用质子泵抑制剂联合XELOX辅助化疗。比较两组不同TNM分期及V-ATPase表达情况的1、3、5年无病生存率（DFS）。结果：观察组与对照组V-ATPase表达阳性率分别为67.5%与62.5%，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。两组中ⅡB期患者1、3、5年DFS比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。观察组中Ⅲ期患者1、3年DFS高于对照组（P<0.05），而兩组Ⅲ期患者5年DFS比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。观察组中V-ATPase表达阳性患者1、3年DFS均高于对照组（P<0.05）。结论：质子泵抑制剂联合XELOX辅助化疗可在一定程度上延长Ⅲ期结肠癌与V-ATPase阳性表达患者的术后无病生存期，提高结肠癌患者疗效，建议在临床上推广应用。

【关键词】 质子泵抑制剂 XELOX 结肠癌

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy of proton pump inhibitors combined with XELOX adjuvant chemotherapy in the treatment of advanced colon cancer. Method： A total of 80 patients with advanced colon cancer in our hospital from May 2014 to May 2015 were selected. They were divided into control group and observation group by envelope method， 40 cases in each group. Two groups were given surgical treatment， the control group was treated with XELOX adjuvant chemotherapy， and the observation group was treated with proton pump inhibitor combined with XELOX adjuvant chemotherapy. The 1-year， 3-year and 5-year disease-free survival rates （DFS） were compared between the two groups in different TNM stages and V-ATPase expression. Result： The positive rate of V-ATPase expression in the observation group and the control group were 67.5% and 62.5%， respectively， and there was no significant difference between two groups （P>0.05）. There were no significant differences in 1-year， 3-yaer， 5-year DFS of stage ⅡB patients between the two groups （P>0.05）. 1-year and 3-year DFS of stage Ⅲ patients in the observation group were higher than those in the control group （P<0.05）， while there was no significant difference in 5-year DFS of stage Ⅲ patients between the two groups （P>0.05）. The 1-yaer and 3-year DFS of patients with positive expression of V-ATPase in the observation group were higher than those in the control group （P<0.05）. Conclusion： Proton pump inhibitors combined XELOX adjuvant chemotherapy can prolong the disease-free survival of patients with stage Ⅲ colon cancer and V-ATPase positive expression to a certain extent， and improve the curative effect of patients with colon cancer. It is suggested to be popularized and applied in clinic.

[Key words] Proton pump inhibitor XELOX Colon cancer

First-authors address： Peoples Hospital of Suixi County， Suixi 524300， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.06.027

结肠癌是常见的消化系统恶性肿瘤，其治疗方式以外科手术为主。有研究表明，ⅡB期、Ⅲ期结肠癌患者术后具有较高复发、转移风险，而术后进行辅助化疗有利于减少复发[1]。有证据显示，使用XELOX方案对ⅡB期、Ⅲ期结肠癌术后进行辅助化疗的疗效确切[2-3]。近年来，研究发现肿瘤细胞耐药性对化疗效果造成较大影响。另有研究显示，肿瘤组织中液泡膜-ATP酶（V-ATPase）是调节肿瘤微环境的重要因子，而质子泵抑制剂（PPI）对V-ATPase表达有抑制作用[4-6]。然而目前鲜少关于结肠癌V-ATPase表达及PPI治疗效果的研究报道。本研究选取80例进展期结肠癌病例为研究对象，探讨质子泵抑制剂联合XELOX辅助化疗的应用价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年5月-2015年5月本院收治的进展期结肠癌患者80例。纳入标准：在本院择期行结肠癌根治术，且术后经病理证实原发性结肠癌;术后行XELOX辅助化疗者;TNM分期为ⅡB、Ⅲ期;术前未接受过放疗、化疗或免疫治疗;预期生存期超过1年。排除标准：存在化疗禁忌证或对本研究药物过敏;有恶性肿瘤病史或合并其他恶性肿瘤;合并严重内分泌、免疫及血液等系统疾病;严重心、肝、肾功能障碍;化疗过程中更改方案或未完成化疗疗程。采用信封法将其分为对照组与观察组，每组40例。所有患者及家属均知情同意并签署知情同意书，本研究已经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 两组均进行手术治疗。对照组术后采用XELOX辅助化疗（奥沙利铂+卡培他滨）。第1天静脉滴注奥沙利铂（生产厂家：深圳海王药业有限公司，批准文号：国药准字H20031048，规格：20 mL︰40 mg）130 mg/m2;第1～14天，早、晚餐后半小时服用卡培他滨片（生产厂家：正大天晴药业集团，批注文号：国药准字H20143044，规格：0.5 g）2 g/（m2·d）。以3周为1个周期，共完成8个化疗周期。观察组术后采用PPI联合XELOX辅助化疗。XELOX方案同对照组。PPI：辅助化疗前24 h开始应用奥美拉唑钠（生产厂家：海南灵康制药有限公司，批准文号：国药准字H20067707，规格：60 mg），静脉滴注60 mg，3次/d。以3周为1个周期，共8个化疗周期。

1.3 观察指标 （1）比较两组V-ATPase表达情况。应用免疫组化法检测两组患者结肠癌组织标本V-ATPase表达阳性情况。严格按照圣克鲁斯生物技术有限公司提供的V-ATPase 抗体说明书步骤进行。（2）比较两组不同TNM分期与V-ATPase表达情况1、3、5年的无病生存率（DFS）。

1.4 统计学处理 采用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组男27例，女13 例;37～72岁，平均（58.65±7.56）岁;肿瘤直径2～6 cm，平均（4.12±1.32）cm;TNM分期：ⅡB期18例，Ⅲ期22例。观察组男28例，女12例;年龄36～73岁，平均（58.32±8.41）岁;肿瘤直径2～7（4.13±1.23）cm;TNM分期：ⅡB期17例，Ⅲ期23例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组V-ATPase表达阳性率比较 观察组与对照组V-ATPase表达阳性率分别为67.5%、62.5%，两组比较差异无统计学意义（字2=0.220，P>0.05），见表1。

2.3 两组不同TNM分期患者的1、3、5年DFS比较 两组IIB期患者1、3、5年DFS比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。观察组中Ⅲ期患者1年与3年DFS高于对照组（P<0.05），而两组Ⅲ期患者5年DFS比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.4 两组不同V-ATPase表达患者的1、3、5年DFS比较 观察组V-ATPase表达阳性者1、3年DFS均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），而两组V-ATPase表达阳性者5年DFS比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组V-ATPase表达阴性者1、3、5年DFS比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。

3 讨论

目前临床上针对结肠癌主要采用外科手术治疗，但ⅡB、Ⅲ期结肠癌患者术后具有较高的复发率及转移风险，因此术后通常予以患者辅助化疗，以提高治疗效果，延长生存期。国内外研究均显示，XELOX辅助化疗方案对消灭术后可能残留的微小转移灶有着良好的积极作用，可有效降低复发率[7-9]。但部分患者辅助化疗后出现肿瘤细胞耐药现象，增加肿瘤细胞扩散概率，对临床疗效造成严重影响[10-12]。因此，采取有效措施降低肿瘤细胞耐药性是提高结肠癌患者辅助化疗效果的关键。

已有研究证实，肿瘤耐药性受到肿瘤细胞外酸性微环境与肿瘤细胞多药耐药基因MDRI表达这两方面的影响[13]。细胞糖酵解会产生大量H+，而V-ATPase蛋白可将H+从细胞内排出，阻止因乳酸大量聚集所引起的细胞内酸化，从而维持癌细胞内环境的稳定;另外H+被排出细胞外后，改变蛋白水解酶的活性，使细胞外基质分解加速，导致癌细胞所在的微环境趋向酸性，从而导致肿瘤耐药性产生[14-15]。既往研究报道，V-ATPase蛋白与结肠癌细胞侵袭、转移及耐药高度相关[16-17]。本研究中结肠癌患者V-ATPase蛋白阳性表达率为67.5%，与既往报道基本相近[18]。基于V-ATPase蛋白在肿瘤细胞中的表达及意义，如何降低化疗耐药性，提高化疗疗效与预后，已成为了结肠癌治疗的最新方向与热点。本研究结果显示，观察组中Ⅲ期患者1、3年DFS均高于对照组（P<0.05），而两组Ⅲ期患者5年DFS比较，差异无统计学意义（P>0.05）;观察组中V-ATPase表达阳性患者1、3年的DFS均高于对照组（P<0.05）。提示质子泵抑制剂联合XELOX辅助化疗可在一定程度上延长Ⅲ期结肠癌患者无病生存期，并对V-ATPase阴性表达患者的远期疗效无负面影响，同时提高阳性表达患者的疗效。奥美拉唑是一种易浓集于酸性环境中的脂溶性弱碱性药物，其与血浆蛋白具有极强的亲和力，可快速与血浆蛋白结合，用药后12～24 h即可有效抑制V-ATPase活性，起效迅速[19-20]。奧美拉唑主要作用机制为通过降低V-ATPase活性而减少肿瘤细胞中H+的输出，影响pH梯度的变化，从而遏制肿瘤细胞微环境酸化趋势，促使肿瘤细胞酸中毒凋亡，抑制肿瘤细胞的耐药性[15]。

综上所述，质子泵抑制剂联合XELOX辅助化疗可在一定程度上延长Ⅲ期结肠癌与V-ATPase阳性表达患者术后无病生存期，提高结肠癌患者疗效，建议在临床上推广应用。

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（收稿日期：2020-05-25） （本文编辑：田婧）