贝伐珠单抗联合奥沙利铂和希罗达治疗晚期结直肠癌的临床效果观察

吕莉 邓明辉 郭立仪

【摘要】 目的：觀察贝伐珠单抗联合奥沙利铂和希罗达治疗晚期结直肠癌的临床效果。方法：选取本院2018年5月-2019年5月的82例晚期结直肠癌患者为研究对象。采用隐匿数字随机法分为研究组和对照组，每组41例。对照组采用奥沙利铂和希罗达（XELOX方案）治疗，研究组在对照组基础上给予贝伐珠单抗治疗。比较两组总有效率、疾病控制率及毒副反应。患者均随访15个月，比较两组无进展生存时间。结果：研究组总有效率、疾病控制率分别为46.34%、82.93%，均高于对照组的21.95%、60.98%，差异均有统计学意义（P<0.05）。研究组中位无进展生存时间为10.73个月[95%CI（6.3，14.9）]，对照组为7.26个月[95%CI（4.8，10.2）]，差异有统计学意义（P<0.05）。研究组高血压发生率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组其他毒副反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：采用贝伐珠单抗联合XELOX方案治疗晚期结直肠癌可提高有效率和疾病控制率，延长无进展生存时间，且患者对毒副反应可以耐受。

【关键词】 贝伐珠单抗 奥沙利铂 希罗达 晚期结直肠癌

[Abstract] Objective： To observe the clinical effect of Bevacizumab combined with Oxaliplatin and Xeloda in the treatment of advanced colorectal cancer. Method： A total of 82 patients with advanced colorectal cancer in our hospital from May 2018 to May 2019 were selected as the research objects. The patients were divided into study group and control group by hidden number random method， 41 cases in each group. Patients in the control group were treated with Oxaliplatin and Xeloda （XELOX regimen）， and patients in the study group were treated with Bevacizumab on the basis of the control group. The total effective rate， disease control rate and toxic and side effects were compared between the two groups. All patients were followed up for 15 months， and progression-free survival time was compared between the two groups. Result： The total effective rate and disease control rate of the study group were 46.34% and 82.93% respectively， which were higher than 21.95% and 60.98% of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The median progression free survival was 10.73 months [95%CI （6.3， 14.9）]， the control group was 7.26 months [95%CI （4.8， 10.2）]， the difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence of hypertension in the study group was higher than that in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in the incidence of other side effects between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Bevacizumab combined with XELOX regimen in the treatment of advanced colorectal cancer can improve the effective rate and disease control rate， prolong the progression free survival time， and patients can tolerate the toxicity.

[Key words] Bevacizumab Oxaliplatin Xeloda Advanced colorectal cancer

First-authors address： Huizhou Sixth Peoples Hospital， Huizhou 516211， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.06.010

结直肠癌是常见的器官恶性肿瘤之一，近年来发病率呈上升趋势，由于早期多无明显的症状，大多数患者确诊时已属中、晚期[1-2]。对于失去手术机会的患者而言，化疗是他们的主要选择之一，即使如此，患者的中位生存期仅为8个月[3]。所以一直以来，患者及他们的亲友一直对本病的治疗进展满怀期待。奥沙利铂、氟尿嘧啶、伊立替康、希罗达等是晚期结直肠癌的一线化疗药物[4]，虽可在一定程度上延长患者的生存期，但从近年来相关文献[5-7]报道显示，总体有效率仅为25%～50%，疗效仍有待提高。研究显示，新生血管在肿瘤的发生和转移中起着重要作用，贝伐珠单抗是一种人源化重组的抗血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体，应用于临床后，因疗效显著被美国食品与药品监督管理局批准可联合一线标准化疗方案治疗晚期结直肠癌[8]。为此，本研究采用贝伐珠单抗联合奥沙利铂和希罗达治疗晚期结直肠癌，评价其有效性和安全性，进一步评价贝伐珠单抗的临床价值，为临床治疗提高参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2018年5月-2019年5月的82例晚期结直肠癌患者为研究对象。（1）纳入标准：①经病理学检查，确诊为晚期直肠癌，影像学存在可评价的客观病灶;②年龄>18岁，血常规、肝肾功能正常，预计生存期>3个月。（2）排除标准：①合并其他恶性肿瘤，或脑转移;②合并炎性肠病及活动性肠炎;③妊娠及哺乳期女性;④对本次研究药物过敏。采用隐匿数字随机法分为两组，对照组41例，研究组41例。患者知情同意研究方法，签署知情同意书，本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法 对照组41例患者给予130 mg/m2奥沙利铂（生产厂家：海南锦瑞制药有限公司，批准文号：国药准字H20143023，规格：50 mg）第1天静脉滴注90 min，1 000 mg/m2希罗达（生产厂家：上海罗氏制药有限公司，批准文号：国药准字H20073024，规格：0.5 g）第1～14天口服，2次/d，21 d为一个治疗周期。研究组在此基础上联合7.5 mg/kg贝伐珠单抗（生产厂家：瑞士罗氏制药有限公司，注册证号：S20100023，规格：100 mg︰4 mL/瓶）第1天静脉滴注，21 d为一个治疗周期;3个治疗周期后评价疗效。所有患者化疗前均给予预防呕吐等治疗，每周期化疗开始前及结束后均行血、尿常规、生化及心电图等检测。

1.3 观察指标 （1）近期疗效：采用实体瘤疗效评价标准（RECIST），完全缓解（CR）：病灶消失;部分缓解（PR）：病灶较基线缩小>30%;稳定（SD）：病灶较基线缩小0～30%，或增加<20%;进展（PD）：病灶较基线增加>20%，或新病灶出现。总有效率=（CR例数+PR例数）/总例数×100%;疾病控制率=（CR例数+PR例数+SD例数）/总例数×100%。（2）远期疗效：比较两组无进展生存时间（PFS），即治疗开始至疾病进展的时间。（3）毒副反应：采用美国国立癌症研究4.03版本术语标准评定患者化疗期间毒副反应。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的基线资料比较 两组患者的性别、肿瘤发生部位、病理类型、转移部位、平均年龄比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

2.2 两组患者近期疗效比较 研究组总有效率、疾病控制率均高于对照组，差异均有统计学意义（字2=8.029、6.973，P=0.005、0.017），见表2。

2.3 两组毒副反应比较 研究组高血压发生率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组其他毒副反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.4 远期疗效 研究组无进展生存期为10.73个月[95%CI（6.3，14.9）]，对照组为7.26个月[95%CI（4.8，10.2）]，差异有统计学意义（P<0.05），見图1。

3 讨论

奥沙利铂和希罗达组合是晚期结直肠癌的一线治疗方案[9]。奥沙利铂是第三代铂类抗癌药物，细胞毒性较前两代有所增强，其药理作用是药物进入机体后在较短时间内结合全部DNA，并形成庞大的复合体，达到抑制DNA合成的目的[10-11]。希罗达是新研制的氟嘧啶氨基甲酸酯药物，该药为口服制剂，使用方便，服用后可快速被胃肠道吸收，进入肝脏后经羧基酯酶转化为5-脱氧-5-氟胞苷[12]，然后再由肿瘤细胞中的胞苷脱氨酶转化为中间体羧基酯酶转化为5-脱氧-5-氟胞苷，最终由胸磷化酶催化并转化为5-氟尿嘧啶，发挥抗肿瘤作用[13]。多个临床试验证明，希罗达与奥沙利铂组合应用有良好的协同作用。本研究中对照组41例患者应用奥沙利铂+希罗达组合化疗，总有效率、疾病控制率分别为21.95%、60.98%，无进展生存时间为7.26个月[95%CI（4.8，10.2）]，仍有待提高。

近年来，随着生物医学研究的深入，恶性肿瘤发生、进展的机制逐渐阐明，血管生成在恶性肿瘤治疗中的作用越来越受到关注。研究发现，50%～80%的结直肠癌组织中VEGF呈高表达[14-16]，这可能是结直肠癌患者化疗效果不理想的重要原因之一。同时提示VECF是结直肠癌抗血管生成治疗的重要靶点。贝伐珠单抗可特异性地结合VEGF-A，减少内源性VEGF受体与VEGF-A的结合，致其无法活化达到抑制新生血管生成和肿瘤生长的目的[17]。本研究中研究组41例患者治疗后ORR、DCR在对照组基础上有显著提高，分别为46.34%、82.93%，研究组中位无进展生存时间为10.73个月[95%CI（6.3，14.9）]，明显长于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。贝伐珠单抗主要通过以下途径发挥作用：首先贝伐珠单抗作用于肿瘤组织，抑制血管生成并使现有的血管退化，从而缩小肿瘤体积，阻止肿瘤进展;其次，贝伐珠单抗可增加肿瘤血管壁的通透性，利于化疗药物在肿瘤组织间的输送，增强肿瘤细胞对药物的敏感度，从而更有效地发挥抗肿瘤作用;第三，贝伐珠单抗作用于肿瘤血管，可使其逐渐趋向正常化，达到治疗的目的[18-19]。

贝伐珠单抗最常见不良反应为腹痛、无力、高血压、腹泻、食欲下降、恶心、呕吐等，极少數严重的毒副反应为出血、充血性心力衰竭、肾病综合征、高血压危象等。贝伐珠单抗具有舒张血管作用，患者服用后会增加血管阻力导致血压升高。文献[20]报道，贝伐珠单抗服用后高血压的发生率可达30%。本研究结果显示，研究组12例患者发生高血压，研究组高血压发生率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），与既往报道基本相符，但12例患者给予降压药后血压均得到控制，未影响治疗。两组恶心呕吐、脱发、血小板减少、腹泻、肝肾损害发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。说明贝伐珠单抗联合XELOX方案化疗不会增加毒副反应。

综上所述，贝伐珠单抗联合XELOX方案治疗晚期结直肠癌可提高有效率和疾病控制率，延长无进展生存时间，且患者耐受性良好，毒副反应可以耐受。本研究的不足之处是样本量较少，随访时间短，未对总生存时间进行观察，相信随着生物医学的发展，贝伐珠单抗受益靶人群将更加明确，会给广大结直肠癌患者带来更多的希望。

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（收稿日期：2020-12-07） （本文编辑：姬思雨）