陈氏胰肠吻合对胰十二指肠切除术后胰瘘发生率的影响及相关因素分析

周万邦，陈艺阳，林齐睿，黄东，刘吉奎，欧希

（1.安徽医科大学 北京大学深圳医院临床学院，2.北京大学深圳医院 肝胆胰外科，广东 深圳 518036）

自1935年胰十二指肠切除术（pancreaticoduodenectomy，PD）被Whipple首次报道以来，该手术一直是普外科最具挑战性的手术之一[1]。PD术后常见并发症包括术后胰瘘、胆漏、腹腔出血、胃排空延迟、腹腔积液等，其中易导致围手术期死亡的就是胰瘘[2]。目前已证实胰管直径、胰腺质地、病理学类型与胰瘘显著相关，胰腺与消化道重建的方式也在一定程度上影响胰瘘的发生[3]。胰胃吻合术（pancreatogastrostomy，PG）有良好的血供，吻合口张力小且胃壁厚，有利于建立良好的吻合口[4]。但是PG在术后胰瘘（postoperative pancreatic fistula，POPF）的发生率方面不优于胰空肠吻合术，且有着更高的术后出血率，目前应用较少[5]。胰空肠吻合术（pancreaticojejunostomy，PJ）是临床应用最多的吻合方式，国外以Blumgart法及其改进型为主，国内认同度较高的如彭氏、洪式一针法等等，但是目前并没有一种公认的方法显示出明显的优势[6]。陈氏双U贯穿式连续胰肠吻合法是由陈孝平院士提出并推广的胰腺空肠吻合方式[7]，本研究回顾性分析了我院使用陈氏吻合与胰管空肠吻合术后胰瘘发生率的差异，并针对POPF相关影响因素进行分析评价。现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

对北京大学深圳医院2017年1 月至2020年9 月共63例PD患者进行了回顾性研究。

纳入标准：（1）年龄20～75岁；（2）两种及以上影像学检查（CT、MRI或PET-CT）诊断考虑胰腺肿瘤或者壶腹部肿瘤，于我院行标准PD治疗史，不包括保留幽门的胰十二指肠切除术、胰头切除加节段性十二指肠切除术和保留十二指肠胰头切除术；（3）术前及术中未发现明显的远处转移；（4）术前无严重黄疸或经减黄治疗后肝功能及胆红素降至安全手术范围（＜200 μmol/L）；（5）有完整的围手术期资料。

排除标准：（1）术前有腹部及其他全身感染；（2）术前接受辅助治疗的恶性肿瘤患者；（3）既往有腹部手术史；（4）合并严重心脑血管疾病，经评估无法耐受手术或ASA分级＞3级。

1.2 术前准备

术前常规血检、ABO血型检查、肝肾功能检查、凝血功能检查、术前四项筛查、肿瘤标志物检查、腹部盆腔平扫增强CT联合腹部血管三维重建，术前总胆红素＞200 μmol/L者行超声辅助下经皮肝胆管穿刺引流或ERCP行鼻胆管置入，术前胆红素升高、肝功能异常者给予肝保护及肌肉注射维生素K。当观察到特殊器官功能障碍合并心脑血管疾病时，本院专家会诊指导围术期准备，并相应调整治疗。

1.3 术前营养状况评估

为尽可能全面评估患者术前营养情况，我们用预后营养指数（PNI）评估患者术前营养情况，有研究表明该指标与肿瘤预后及胰瘘有关，计算公式为PNI=白蛋白（g/L）+5×淋巴细胞计数（×109）[8]。

1.4 胰腺质地界定

目前有报道认为软质地的胰腺是胰瘘的危险因素，而术中胰腺质地评判主观性较强，Deng等[9]认为通过术前CT平均值可以评估胰腺纤维化程度来判断胰腺质地软硬。本研究中，两名医师分别进行测量计算，在术前胰腺CT图像上取肠系膜上动脉穿过胰腺的左侧区域，识别测量该区域的CT值。根据重复测量前后三个水平的数据计算平均值，作为最终CT值。综合术中判断及术前CT值是否大于40 Hu判定胰腺质地。

1.5 胰肠吻合术

将患者置于仰卧位，气管插管麻醉，上腹部纵切口行剖腹探查术。无手术禁忌证的患者行经典胰十二指肠切除术。仔细探查手术区无活动性出血后，行胰肠吻合。陈氏吻合术具体步骤见图1。术毕将胰管引流管由腹壁穿出做外引流，胰肠吻合口上下各放置一根双腔引流管，胆肠吻合口放置一根外科引流管。

图1 陈氏胰肠吻合步骤

1.6 术后管理

常规禁食和补液，对患者进行静脉营养治疗。每日检测引流量、腹部体征。术后至少每隔7 d检测1次血常规、电解质、淀粉酶浓度及引流液的数量和性质。根据患者症状及检查结果使用抗生素、质子泵抑制剂和奥曲肽治疗。当生命体征平稳时，鼓励患者下地活动。胃肠减压小于200 mL时拔除胃管，根据腹部体征安排患者进食。

1.7 相关指标的定义与诊断

从手术记录中获取手术相关指标，包括手术时间、术中失血和术中输血。从病程护理记录和医师查询系统中收集术后并发症、住院时间、总住院费用等资料。术后3 d以上取腹腔引流液送检，如果引流液淀粉酶浓度达到正常血清淀粉酶浓度上限的3 倍以上，并出现相应的临床表现时，诊断为胰瘘。根据2016年国际胰腺外科研究组（ISGPS）的定义确定胰腺分级。原A级胰瘘被重新定义为生化瘘，特征是引流液中淀粉酶高于正常上限但不对患者产生任何临床影响。B/C级胰瘘被认为是有影响的胰瘘，其中因POPF造成二次手术、单器官或多器官衰竭甚至死亡的被认为发生了C级胰瘘。观察术后引流液颜色并结合临床经验行引流液胆红素测定证实为胆漏。术后出血，包括腹腔引流管新鲜血性液体引出、呕血、黑便、血常规中红细胞计数及血红蛋白水平明显降低，并观察到心率和血压等生命体征的相关变化。术后胃肠功能障碍的定义为术后7 d以上拔除胃管，术后因呕吐或腹胀10 d内再次行胃管置入。腹腔感染定义为术后寒战、高热（≥38.5 ℃）、腹胀超过24 h，经引流液培养阳性，白细胞计数明显增加，血沉、C反应蛋白、降钙素原等炎症指标高，腹腔积液积聚经超声或CT穿刺培养确认，诊断为腹腔感染。除胰瘘外，所有术后并发症均按Clavien-Dindo手术并发症分类分级。

1.8 统计学分析

统计数据采用SPSS 22.0软件进行统计分析。定量数据用（）表示。独立样本t检验用于比较两组间的连续变量。两组的定性数据则用χ2检验或Fisher精确检验进行统计分析。在对胰瘘进行单因素分析的基础之上，运用ROC曲线寻找单因素分析后选取的连续变量的最佳截取点并进行分组，运用Logistic回归分析法筛选胰瘘的危险因素，P＜0.05认为具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基本特征和临床特征比较

63 例患者的基本临床特征见表1。运用陈氏胰肠吻合方式的PD患者29例，运用胰管空肠黏膜对黏膜方式的PD患者34例。陈氏胰肠吻合组患者患糖尿人数较黏膜对黏膜吻合组多（P＜0.05），两组患者其余基本特征未见统计学差异（P＞0.05）。两组患者术前黄疸、营养状况、实验室检查（术前最后一次总胆红素）及术前影像学相关评估无显著差异（P＞0.05）。

2.2 两组围手术期指标对比

陈氏组的平均手术时间明显短于黏膜对黏膜组（P=0.047）。两组术后均无患者在医院死亡，但陈氏组二次手术的有3 例，其中1 例考虑胰液腐蚀胃十二指肠动脉引起。两组患者的术后并发症Clavien-Dindo分级≥2级的病例数以及胰周引流管拔除时间均有显著差异（P＞0.05）。胰瘘是本次研究关注的重点，采用陈氏胰肠吻合的患者B、C级胰瘘率明显较黏膜对黏膜组低且术后腹腔感染发生率也明显低于黏膜对黏膜组（P＜0.05）。而两组在术后第1、2、3、7天引流量、术后肝肾功能、术后白细胞峰值、胆漏、胃动力障碍、腹腔出血、腹腔感染、介入治疗率、术后住院时间、二次手术以及二次住院率上无统计学差异。具体见表2。需特别指出的是，陈氏组无患者发生胆漏，黏膜对黏膜吻合组两例胆漏均进行了第二次手术治疗。

表1 两组基本临床特征比较

2.3 术后胰瘘的单因素分析

通过单因素分析，可以得知术后胰瘘与年龄、糖尿病、黄疸、术前白蛋白、术前总胆红素、PNI、平均CT值、手术时间、术中输血、胰肠重建方式、胰管有无扩张及分化程度等方面无显著相关性（P＞0.05）。而BMI、胰腺质地及肿瘤有无淋巴结转移则与术后胰瘘高度相关（P＜0.05）。具体见表3。

2.4 术后胰瘘的多因素Logistic回归分析

在单因素分析的基础上挑选出P＜0.1 的变量，其中术中出血与BMI为连续变量。绘制ROC曲线通过约登指数找出最佳截断点，其中BMI的ROC曲线下面积为0.683，最大约登指数为0.403，对应的最佳截取点是21.05 kg/m2；术中出血量的ROC曲线下面积为0.582，最大约登指数为0.303，对应的最佳截断点是750 mL（图2）。将变量BMI、术中出血、胰腺质地、淋巴结转移及临床上认为与胰瘘关系密切的变量：胰管有无扩张、糖尿病、黄疸、低分化肿瘤纳入Logistic回归分析。结果表明BMI＞21 kg/m2（OR7.979，P=0.022）、胰腺质地软（OR5.249，P=0.025）、术中出血＞750 mL（OR10.722，P=0.006）是胰瘘的独立危险因素。具体见表4。

表2 两组围手术期资料比较

3 讨论

胰腺残端与消化道吻合被视为PD的最关键步骤，吻合质量差导致术后胰瘘的发生率大大增加，其中最严重的C级胰瘘有超过20%的病死率[10]。目前胰腺和消化道之间的吻合模式主要分为胰胃吻合和胰肠吻合两种，其中胰肠吻合是目前运用最广泛的吻合方式，有文献报道的胰肠吻合方式就有50多种[11]。然而目前没有哪一种吻合方式可以完全避免胰瘘或在减少胰瘘发生率上有明显优势。

胰管空肠黏膜对黏膜法，术中将主胰管同空肠黏膜吻合，符合胰管的正常生理状态且有利于管道愈合。但是这种吻合方式无法处理副胰管及分支胰管，由此漏出的胰液积于空肠与胰腺断端之间，可造成创面不愈甚至吻合口瘘。由于需要吻合主胰管，过细的胰管（＜3 mm）会增加吻合难度[12]。套入式吻合法术中将胰腺残端及胰管一同套入肠腔，相对于胰管空肠黏膜对黏膜法套入式吻合法，吻合术中无需刻意寻找胰管，简化吻合步骤、节省手术时间，尤其对软质地、小胰管的胰腺有良好的适用性。但套入式吻合法术后，胰腺残端一般直接暴露于空肠腔内，术后残端出血、胰管狭窄、感染和坏死等并发症发生率较高，因肠液腐蚀远期可能影响胰腺的外分泌功能[13]。虽然套入式胰肠吻合法并不能直接降低术后胰瘘的发生率，但是该术式对于降低术后严重胰瘘和术后脂肪泻发生率上有一定的意义[14]。作为改进的端-侧套入式吻合法陈氏贯穿胰腺纵向U形缝合法术中只需要游离胰腺断端约1.5 cm，这大大降低了因暴露造成的胰腺损伤的可能，同时因为其纵行的U形缝合方式，减少了因打结力度过大引起结扎端胰腺坏死的风险，降低了POPF的风险[15]。本研究对比分析了本院近3 年两种常用吻合方式，即陈氏贯穿胰腺纵向U形缝合法和传统胰管空肠黏膜对黏膜吻合法，发现运用陈氏贯穿胰腺纵向U形缝合法的患者术后B、C级胰瘘的发生率与术后并发症Clavien-Dindo分级≥2级发生率要明显低于采用黏膜对黏膜的吻合法的患者，且相较传统胰管空肠黏膜对黏膜吻合法该吻合法可显著缩短手术时间。陈氏胰肠吻合法在我科应用时间较晚，随着手术医师经验的积累以及手术程序的优化，加上能量器械的使用为手术节省了时间。但我们认为陈氏贯穿胰腺纵向U形缝合法的应用也占到及其重要的因素，该种吻合的操作便利性，尤其是在胰管空肠黏膜对黏膜较难吻合的情况下（软质地胰腺、细胰管），大大缩短了手术时间。本研究中我们发现两组拔除胰周引流管的时间有较大差异，这可能与两组存在显著差别的术后并发症发生率相关。但是有趣的是住院时间上两组之间并没有显著差异，考虑到住院时间有很多其他影响因素，例如术前准备及等待手术的时间、安排后续治疗的时间、患者家庭因素等，因此我们没有与之直接相关的结论。

表3 术后胰瘘的单因素分析

图2 BMI及术中出血量的ROC曲线

表4 术后胰瘘多因素Logistic回归分析

陈氏胰肠吻合由术者根据术中情况决定胰管引流管的放置而非必须，当然无胰管引流管的胰空肠吻合术是一种理想的、生理上较好的手术方法，减少因引流管置入引起的导管相关并发症、消化液流失等影响。但已有研究认为，将胰空肠吻合口内置入胰管内引流胰液是一种有效防止胰蛋白酶在术后早期腐蚀吻合口的方法，降低了POPF的发生率，从而促进吻合口愈合[16]。同时也有研究指出，放置胰管引流管与未放置胰管引流管的POPF发生率和其他术后并发症的发生率无明显差异[17]。与胰管内引流相比，胰管外引流的优点是胰液从PJ吻合口完全分流至体外，防止胰酶在吻合口周围被激活[18]。但目前相关研究并没有明确指出哪种胰管引流管置入方式可显著减少胰瘘发生[19]。在实际应用中我们观察到放置外引流管的患者胰液外引流量大约每日100～200 mL，小于胰液分泌量，所以我们推断仅部分引流出体外；而外引流相对内引流需要更多步骤关闭引流管穿出肠壁切口，可能增加胰漏的发生几率，另外大量胰液流失可能造成围手术期消化吸收功能紊乱，延缓术后恢复过程，且拔除时可能引起胰液漏入腹腔引起腹膜炎。因此，目前我院术中以置入内引流管为主。

有效控制POPF的发生依然是一项困难的挑战，尽管目前在PD术后患者管理方面有所改善，早期发现POPF的高危人群可以使胰腺外科医师从被动转为主动参与预防治疗POPF，但这种模式依赖于早期预测高危人群和通过预防措施及时预防，其中的难点是如何早期预测POPF发生。胰瘘的风险评分（fistula risk sore，FRS）是Callery等[20]提出的用于指导临床预防和干预POPF的一种评分标准，它包括胰腺质地、胰管直径、术后病理良恶性以及术中失血量这几项评分指标。在2019年更新版的FRS中加入BMI作为评分标准并剔除病理和术中出血量这两种术后指标[21]。然而上述评分系统包括一些内部和术后变量，如胰腺质地、病理诊断和术中失血，所以不能应用于术前评估。因此本研究引入PNI和基于术前CT值评估胰腺质地这两项术前较易获得的指标，参与评估POPF风险。目前研究认为与营养状况良好的患者相比，营养不良外科患者术后并发症的发生率明显升高[22]，术前PNI可以用于客观评估患者营养状况。Abe等[23]的研究表明术前PNI＜45，内脏脂肪组织面积/骨质量指数≥1.4和FRS＞4是POPF的独立危险因素。但本研究中术前PNI与胰瘘并未体现出明显相关性，尚需更多病例验证。术中胰腺质地的评估往往主观性很强，通过术前CT预判结合术中情况，可以更准确客观地判断胰腺质地，更合理地选择吻合方式。本研究证明基于CT值评判的胰腺质地和肿瘤淋巴转移都与术后胰瘘发生率有关。因此，可以从术前CT中获取相关信息，多角度关注POPF发生的可能，使患者及其家属能在术前得到细致的知情同意。术中更为合理地选择胰肠吻合方式，是否留置双腔引流管以及其留置部位。对于高危POPF患者术后应仔细检查引流液的淀粉酶水平和液体的外观。如果感染指标在高危人群中持续升高或不降时，应尽早进行全腹部CT检查，以发现是否存在胰瘘及腹腔胰液积聚及感染以避免腐蚀腹腔血管导致严重并发症。

本研究尚存在以下不足之处：（1）本研究为单中心病例回顾分析，病例数较少且陈氏胰肠吻合技术在我科开展时间短，两组对比分析可能还存在偏差，有待开展多中心大样本的前瞻性研究。（2）本研究原始数据主要来源于患者在院期间存档的资料，缺乏对远期并发症的研究对比。

总之，陈氏贯穿胰腺纵向U形缝合法相较传统胰管空肠黏膜对黏膜吻合法在小胰管的PD术中有着更好的适用性，且PD术后严重胰瘘发生率更低，是一种可靠的胰肠吻合选择。BMI＞21 kg/m2、胰腺质地软、术中出血＞750 mL是POPF的独立预后因素。应根据患者术前术中情况灵活个体化选择吻合方式，降低术后并发症发生率。