小儿白血病抗肿瘤药物不良反应调查分析及临床用药优化策略

胡海辉，孙永法*，毛彦娜

（1.郑州大学附属洛阳中心医院儿科，河南 洛阳 471000； 2.郑州儿童医院儿科，河南 郑州 450000）

白血病是儿童恶性肿瘤发病率最高的一类疾病，主要表现为发热、出血、淋巴结肿大等[1-2]。该疾病主要病因为病毒因素、电离辐射、化学因素等。随着医疗技术与治疗方式的进步，患儿患病后5 年生存率达到70.8%。故抗肿瘤药物在儿童白血病治疗中不可缺失[3-4]。然而儿童作为特殊群体，其肝肾功能尚未发育成熟，加之抗肿瘤药物在杀死和抑制癌细胞的同时，由于其具有较低的选择性，对机体正常细胞具有一定的损害的作用，其用药不良反应增加，累及全身多个器官以及系统，也是治疗失败的重要因素[5-8]。为此，本研究就小儿血液肿瘤抗肿瘤药物不良反应进行调查分析，加深医务人员对药品不良反应的认识，旨在为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

根据资料回顾分析本院及郑州儿童医院白血病患儿抗肿瘤药物不良反应监测2017 年1 月—2020 年12 月期间的298 例儿童使用抗肿瘤药物不良反应情况。纳入标准：年龄在3～14 岁；符合白血病诊断标准[7]。排除标准：合并全身性恶性肿瘤；自身免疫性疾病引起的过敏反应。

1.2 方法

采用药品不良反应报告表中规范分级标准对发生不良反应的患儿一般资料、给药途径、药品名称以及累及系统等数据进行分析。

1.3 评价标准

根据国家药品监督管理局制定的抗肿瘤药物不良反应作为评价标准[9]。主要包括：①所出现的不良方式是否符合该药物已知不良反应类型。②用药后不良反应的出现是否存在合理的时间关系；③酌情减量或停药后不良反应是否减轻或消失。④用药后是否依然存在不良反应。⑤不良反应是否可作为所用药物的作用、患儿病情进展、其他药物治疗的影响的解释[10]。严重不良反应判断标准：①患者存在呼吸困难、休克、昏迷甚至死亡。②存在致癌或致畸。③患儿住院时间延长。④其他重要的医疗事件等[11]。

1.4 数据统计学处理

应用SPSS 27.0统计学软件录入研究对象所有数据，计量资料应用（±s）表示，组间差异比较符合正态分布采用t 检验，不符合正态分布采用非参U 检验；计数资料采用频数和百分比（%）表示，组间差异比较采用χ²检验，P＜0.05 差异有统计学意义。

1.5 质量控制

资料整理分析过程中均得到统计、医疗、护理专家的指导。实施资料整理前，需对该院自制的问卷完成性以及逻辑性检查，发现遗漏及时补正，统计数据录入前，需要反复核查数据录入的准确性。

2 结果

2.1 抗肿瘤药物在白血病儿童不同性别和年龄的不良反应发生率情况

本次调查肿瘤科使用抗肿瘤药物治疗发生不良反应的白血病患儿共298 例，男152 例（51.01%），女146 例（48.99%），男童发生不良反应率略高于女童，且患儿最小年龄为6 个月，最大年龄15 岁，平均（6.98±2.35）。其中5～9 岁的患儿发生抗肿瘤药物不良反应占比最高（43.96%），其次为0～4 岁患儿（42.95%），详情如表1。

表1 抗肿瘤药物在白血病儿童不同性别和年龄的 不良反应发生率情况（n，%）

2.2 抗肿瘤药物的不良反应发生类型及占比情况

298 例患儿中，其中108 例（36.24%）患儿给药途径为静脉滴注，91 例（30.54%）患儿给药途径为肌肉注射，61 例（20.47%）患儿给药途径为口服，21 例 （7.05%）患儿给药途径为皮下注射，12 例（4.03%）患儿给药途径为灌注，5 例（1.68%）患儿给药途径为胸膜腔内注射，详情见表2。

表2 抗肿瘤药物的不良反应发生类型及占比情况（n，%）

2.3 抗肿瘤药物发生不良反应的相关影响因素分析

在298 例发生抗肿瘤药物不良反应的白血病患儿中，发生抗肿瘤药物不良反应前3 位药物分别是甲氨蝶呤（20.13%）、阿糖胞苷（14.76%）、顺铂（13.09%），详情见表3。

表3 抗肿瘤药物发生不良反应的相关影响因素分析（n，%）

2.4 抗肿瘤药物不良反应累及系统

298 例发生抗肿瘤药物不良反应的白血病患儿中，累及系统前3 位分别为血液系统126 例（42.28%）、消化系统95 例（31.88%）、皮肤56 例（18.79%），详情见表4。

表4 抗肿瘤药物不良反应累及系统

3 讨论

白血病患儿主要治疗方式为药物化疗，但由于化疗药物药理、药性不同，给患儿带来的不良反应以及产生的刺激也存在差异，且肿瘤细胞与正常细胞相比较，其生理、生化、形态等特征也存在不同。在使用抗肿瘤药物的过程中，对肿瘤细胞选择性较弱，在杀死肿瘤细胞的同时破坏了正常细胞的生理结构，因此，在临床用药中，应结合患儿的病情以及症状以及用药过程中所出现的不良反应及时调整用药，降低药物对患儿产生不良影响，保证患儿用药安全。

本次抗肿瘤药物不良反应调查分析中，性别构比方面，男童出现不良反应比率高于女童，分析原因可能为男童对抗肿瘤药物的敏感程度高于女童[12]。但是，由于本次研究属于小样本量研究，不能全面反映抗肿瘤药物不良反应发生存在性别差异，需在今后研究中，扩大样本量做进一步研究。而研究中发现，在5～9 岁的患儿发生抗肿瘤药物不良反应占比最高（43.96%），可见5～9 岁的儿童患病基数大，且该年龄段患儿的肝肾功能尚未发育完全，导致药物代谢速率减慢，残留在体内，引起药物蓄积。因此，在临床用药中，应根据患儿年龄、体重以及肝肾功能发育情况实施个体化用药原则，以减少抗肿瘤药物不良反应情况的发生。

在患儿抗肿瘤药物不良反应调查中，甲氨蝶呤出现不良反应最高，其次为阿糖胞苷，甲氨蝶呤属于抗叶酸类肿瘤药物，通过对二氢叶酸还原酶产生抑制达到抗肿瘤生长的效果[13-16]。阿糖胞苷属于细胞增殖期抗代谢类药物，具有抑制癌细胞DNA 合成的作用，对癌细胞增殖具有干扰作用，临床主要用于治疗白血病，且针对于急性粒细胞白血病的疗效更为确切，而主要不良反应类型为骨髓抑制。由于治疗儿童白血病疗效较好，甲氨蝶呤以及阿糖胞苷使用频次最高，故在儿童血液肿瘤抗肿瘤药物不良反应中，血液系统以及消化道不良反应较高。

对于给药途径方面，在抗肿瘤药物不良反应的298例血液肿瘤患儿中，其中108 例（36.24%）患儿给药途径为静脉滴注，91 例（30.54%）患儿给药途径为肌肉注射，这与张晓玙等[17]研究结果相一致，这是由于抗肿瘤药物本身剂型决定的。在所有患儿中，其中297例给药途径合理，其中1 例不合理为门冬酰胺酶给予皮下注射，而该药物说明书明确指出需要静脉滴注或肌肉注射给药。而门冬酰胺酶药物不良反应主要表现为恶心、呕吐、腹痛等。且经过皮下注射后，患儿出现皮肤瘙痒、红疹等异常，以上不良反应是否与皮下注射给药有关，尚需要进一步研究说明。

血液肿瘤患儿临床抗肿瘤用药优化策略：（1）影响抗肿瘤药物发生不良反应因素很多，可能与住院次数、药物使用种类以及给药方式有关。因此，临床医师在制定抗肿瘤药物使用方案中应尽量对此类影响进行分析后决定[18]。对于病情较为严重的一类患儿，其机体对药物的代谢能力减弱，抗肿瘤药物给予次数越多，其药物在体内的蓄积越多，不良反应发生风险越高。临床用药中，尽量减少交叉用药，并严格遵守临床合理用药原则，及时对出现不良反应的患儿实施预防性干预，避免严重不良反应的发生[19]。（2）严格遵守说明书推荐的用法用量使用，不能超剂量、过快滴注。并正确使用溶剂种类和剂量，如长春地辛注射液应该0.9%氯化钠溶解后缓慢静脉注射。长春地辛注射液静脉直接滴注，如果需要稀释后应用，加入该溶液5%的葡萄糖500～ 1 000 ml 稀释后缓慢滴注。该药物具有静脉刺激反应，避免外渗，一旦出现可应用5%普鲁卡因封闭[20]。（3）现代基础医学研究还需深入阐明抗肿瘤药物的药效作用机制、复方配伍以及物质基础等科学性，实现抗肿瘤药物临床合理用药以及全面质量控制，且在治疗的过程中，密切观察药物治疗期间的药物反应，尤其是在药物治疗过程的前 30 min；如果有任何异常，请立即停止注射，并及时采取适当的补救措施[21]。（4）临床药师需充分发挥药物相互作用、药动学以及药物作用机制等方面的优势，积极参与到患儿用药方案制定中，保证用药方案的有效性以及安全性。此外，应关注近年来各种新型肿瘤靶向治疗，最大限度降低抗肿瘤药物对机体造成的损害[22-23]。

4 不足与总结

本次回顾研究为对近3 年内298 例白血病儿童抗肿瘤药物不良反应进行归纳总结，对常用抗肿瘤药物进行汇总，期待为临床提供可靠的参考依据。但是本次调查案例较少，不能全面反映白血病患儿抗肿瘤药物的用药情况。以上病例均为自愿上报，可能存在漏报、误报以及信息不全面等误差。且本次研究对抗肿瘤药物种类受到医院采购目录的影响，较多新型药品未涉及，有望继续开展相关研究，总结血液肿瘤药物的应用经验，提高患儿的耐受度，为改善临床结局提供指导。此外，由于儿童属于特殊群体，身体各项功能尚未发育完全，临床应严格遵守说明书上推荐使用剂量以及给药途径，促进临床合理用药。同时需要对患儿家属做好健康指导，提高患儿以及家属对肿瘤药物相关不良反应的认知，做到早发现、早处理，以免延误病情或错过最佳治疗时机。