功能性胃肠疾病的发病机制概述

张悦,刘聪,张润涛,康永

【提要】 功能性胃肠疾病(FGID)是一种以慢性或反复出现的腹部疼痛症为特征的临床综合征。近年来国内外学者对其发病机制的研究不断深入，现从肠-脑轴紊乱、饮食、环境因素、遗传因素、感染、轻度黏膜炎症、免疫激活、肠道通透性改变、胆汁酸代谢紊乱及5-羟色胺代谢异常等机制方面进行综述。

功能性胃肠疾病(functional gastrointestinal disorders, FGID)，如功能性消化不良(functional dyspepsia, FD)或肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)的特征均是慢性或反复出现的腹部疼痛[1]，其中肠易激综合征还伴有排便性状或排便习惯的改变[2]。自1994年罗马标准被引入以来，随着相关研究的深入发展使人们对该病的认识不断提升，尤其是在病理生理学、流行病学等领域取得一系列重要成果，然而在治疗方面的进展却非常缓慢。近几年中，医学界有关功能性胃肠疾病的研究主要围绕胃肠道运动[3]与内脏感觉功能[4]改变来对其潜在发病机制展开分析，然而，临床中尽管一些患者胃肠道运动和感觉功能的改变与症状的表现有关，但在大多数患者中，它们可能只是潜在紊乱，并无直接关联[5]。近几年，人们应用多种新疗法进行临床试验，但结果多是与安慰剂相比仅有微乎其微的效果，或仅对非常小的群体有效，大多试验都以失败告终。

近年来，人们对肠-脑轴紊乱、饮食、环境因素、遗传因素、感染、轻度黏膜炎症、免疫激活、肠道通透性改变、胆汁酸代谢紊乱及5-羟色胺代谢异常等机制进行了探索。本文结合现有研究成果对功能性胃肠疾病的发病机制进行综述。

1 脑-肠轴相互作用

在FGID患者和具有FGID症状的受试者的社区样本中，共存焦虑症和抑郁症的患病率都很高[6-7]，因此推测FGID患者精神病合并症的患病率增加，并推测可能机制：由于肠道受大脑所驱使，FGID可能是脑功能障碍的主要表现[8]，甚至可能是主要的躯体化表现形式[9]。然而事实上，两者间存在十分复杂的关系，根据有关学者进行的前瞻性研究成果显示，超过50%的患者出现胃肠道症状后才出现情绪障碍[10-12]，另外还有研究指出胃肠道症状是由于细胞因子分泌变化与肠道炎症反应引起[13]，并且还可能与肠道微生物群在促使发生肠道疾病时同时发生脑部改变发挥作用相关[14]。如果这些发现成立，那么扭转胃肠功能障碍是可以实现的，它不仅可以靶向治疗并治愈FGID，还有助于缓解相关情绪障碍。

2 饮食

很多FGID患者反映其症状与摄入特定食物存在一定关联，由于饮食活动会直接导致胃肠道微生物群发生变化，这可能是FGID的致病因素之一[15]。在豆科植物、坚果、含乳糖食品中存在大量的可发酵低聚糖、多元醇及单双糖，在其渗透与发酵作用下，会导致患者症状加剧[16]。根据磁共振成像研究成果显示，当给健康人使用多元醇时，由于小肠含水量增加，会发生小肠膨胀[17]。

另一个非常有趣的概念则是非乳糜泻谷蛋白敏感性，一些IBS和FD患者，组织学、血清标记均无实质性证据证明其为乳糜泻，但将饮食内谷蛋白去除后患者症状能得到显著好转。根据一项从FGID受试者中筛选出非乳糜泻麸质敏感症患者的多中心双盲安慰剂对照试验结果显示，在140例FGID患者中随机筛选出部分作为严格三周无谷蛋白饮食组，这部分患者被要求继续节食，采用双盲方式通过安慰剂或谷蛋白作后续试验。在符合IBS标准的77人中，55人(71.4%)选择了无谷蛋白饮食，其中进入研究阶段的53人中，18人(34.0%)报告食用谷蛋白后症状复发[18]。因此，谷蛋白可能在没有腹腔疾病证据的患者中引起FGID。

3 遗传及基因多态性

在临床环境中，FGID经常在家族内多发。据报道，IBS在家族中聚集[19]，对IBS的双胞胎研究表明，同卵双胞胎中其发生的相关性高于异卵双胞胎[20]。这表明遗传因素可能在FGID中起作用。有学者使用抗心律失常药物美西勒汀治疗突变型IBS可使患者排便习惯变得正常，这一结果似乎是首个和IBS存在高度相关性的突变案例，同时还为我们提供强力证据，充分印证了基因能够实现对IBS症状的直接诱导这一事实[21]。另外还有部分成果是基于上皮屏障功能和免疫调节[22]、5-HT信号传导相关的基因[23-24]、大麻素受体[25]和胆汁酸(BA)合成相关的基因[26]方面，而研究结果各不相同。需要指出的是，到目前为止，大多数被选择的FGID候选基因的遗传关联研究涉及患者<2 000例，而且结构病变(混杂因素)并不总是被正确排除。

4 胃肠道感染与炎症

在很多时候急性肠道感染要比其他FGID及IBS更先发病[27-28]。有关基于化学诱导的结肠炎症研究显示，内脏超敏程度和炎症严重程度存在密切联系[29]，这也可能被视为潜在疾病发病机制。

5 黏膜低度炎症、免疫活化和肠道通透性改变

研究证明，如果进行更仔细的观察，则某些IBS或FD个体可以检测到黏膜低度炎症，然而在大多数患者中，并找不到确切原因[30-31]。但有可能是传染病引起的，该假设得到研究成果支持，和无该种致病风险的人比起来，存在和IBS相容症状的人具有更高的患病率[28,32-33]。以人群为基础的研究表明，FGID患者的黏膜嗜酸性粒细胞增多与并存的结肠螺旋体病之间存在联系[34]，这一事实也和传染原与FGID相关性研究的结果相一致[35-36]。有学者通过研究发现，肠黏膜细胞因子水平的升高也是IBS患者免疫系统激活的一种表现，同时伴有黏膜炎症的组织学证据以及分离的外周血单核细胞中促炎性因子释放的增加[37]：腹泻型IBS患者[13]和FD患者[38]分离的外周血单核细胞均产生了免疫球蛋白。值得一提的是，焦虑和抑郁是使得细胞因子水平增高的原因之一[13,39]，所以脑功能的改变与IBS有关。这些发现是偶然的亦或是真正找到了病理生理机制原理就不得而知了。

通过培养腹泻型IBS患者外周血单核细胞上清液并用于小鼠，当上清液从结肠进入神经末梢之后，小鼠对机械刺激产生了超敏反应，肿瘤坏死因子-α拮抗剂英夫利昔单抗可对此作用进行有效地阻断，然而便秘型IBS患者的外周血单核细胞上清液则没有这种作用[40]。目前免疫功能发生改变的原因不明，猜测是胃肠道黏膜上皮屏障受损导致的。通过测定患者尿液中乳果糖和甘露醇的排泄量，与对照组相比，感染后IBS受试者的肠通透性增加[41]。对没有感染病因的IBS患者进行的最新研究表明，当中存在一些肠道通透性不佳的患者[42]，而焦虑和抑郁可能会导致肠道通透性的提升[43]。

6 胆汁酸代谢紊乱

肝脏是产生胆汁酸的主要器官，它利用胆管向十二指肠释放，回肠末端可以吸收将近96%的胆汁酸，剩下的统统进入结肠，然后经过门静脉向肝细胞回流，并在肝细胞内被回收[44]。胆汁酸会刺激肠道肠上皮细胞中的胆汁酸(FRX)受体，从而对成纤维细胞转录因子19起到诱导作用，达到转录的目的，其通过成纤维细胞生长因子4受体对肝细胞进行负反馈，利用内质网实现klothoβ蛋白介导的β-内酰胺的贮存，减少新胆汁酸的产生[45]。多年来，人们已经认识到，肠道功能紊乱大概率是胆汁酸代谢不正常导致的，以克罗恩病患者为例，在无论有没有切除回肠末端的回肠克罗恩病晚期患者中，胆汁酸均会进入结肠，进而引起腹泻[46-47]。但近十年，在关于FGID患者的相关研究中才证实了这一机制。在横向调查中，基于SeHCAT扫描，多达20%的腹泻型IBS患者可能有特发性胆汁酸腹泻的证据，并且用胆汁酸螯合剂进行的干预治疗可改善IBS症状[48]。

7 5-HT代谢异常

在大脑和肠神经系统内，血清素或5-HT是不可或缺的神经递质，管腔内刺激(如压力)的感觉转导介质为肠嗜铬细胞，其中的5-HT占人体总量的90%[49-50]。重新释放的5-HT能够激活内源性和外源性初级传入神经元，从而达到提供胃肠动力的目的，并将肠道信息传递到中枢神经系统。在5-HT转运蛋白的作用下，肠上皮细胞重新吸收5-HT，将之分解为5-羟基吲哚乙酸，从而限制其作用。目前对于IBS患者而言，针对不同5-HT受体的治疗性干预措施有着各自的效果，这对“在某些患者中5-HT与IBS症状的发生有关”的观点提供了有力的支持[51]。

综上所述，在FGID的发病机制中，各种因素彼此相互作用，目前还无法明确其发病原理，所以，未来要继续研究其发病的原理，对于新的治疗靶点以及治疗方案而言，确切的发病机制起到了至关重要的指导作用，丰富的临床经验也有利于我们对FGID有更加深刻的理解。医生在临床治疗上除了要用药物来治疗FGID患者，还要告知患者饮食禁忌，密切关注其情绪状况，只有通过多方面的关注和重视，才能达到预期的治疗效果，使患者早日康复。